前言
随着表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线靶向治疗进入以三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为优选的精准时代，如何进一步提高疗效、优化对中枢神经系统（CNS）转移灶的控制、延长患者生存时间及提高生活质量，成为目前亟待突破的关键问题。2025年4月22日，我国自主研发的三代EGFR-TKI利厄替尼正式获批用于EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的一线治疗，其在III期研究（ASK-LC-120067-F-III）中展现出全方面的优势，为EGFR突变晚期NSCLC的精准治疗带来了更切实可行的选择[1]。医脉通特邀上海交通大学医学院附属胸科医院钟润波教授从临床维度出发，解读利厄替尼一线数据，探讨其如何通过独特的分子设计（萘胺结构+邻位氯原子）实现强效透脑能力与低肝毒性的平衡，为患者提供更优的治疗策略。
专家简介
- 钟润波 教授 -
上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科 主任医师
医学博士，硕士生导师
中国医药教育协会肿瘤转移专委会常委
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会秘书长
上海市抗癌协会肿瘤呼吸病专委会副主委
国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组常委
上海市科学技术普及志愿者协会健康科普分会肿瘤健康管理与科普专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤精准诊疗专业委员会委员
上海市医学会肿瘤靶分子专科分会委员兼秘书
上海市医学会呼吸肺癌学组委员
《中华肿瘤杂志》通信编委
《临床与病理杂志》中青年编委
从机制到临床：利厄替尼萘胺结构实现全身疗效与脑转移控制的协同提升
二十多年来，EGFR-TKI的更新迭代不断刷新肺癌靶向治疗疗效的新高度，尤其步入三代EGFR-TKI时代后，多款药物推陈出新，为EGFR突变晚期NSCLC患者带来了不断延长的总体生存时间[2]。从分子结构看，大部分三代EGFR-TKI都是通过吲哚修饰策略进行药物设计，然而，这类设计在对CNS转移控制方面仍存在一定的局限[3]。利厄替尼则从研发之初就聚焦于解决三代EGFR-TKI在CNS转移灶控制方面的潜在短板，其结构设计拓展出了一条区别于其他三代EGFR-TKI的差异化路径。通过引入萘胺基团，且在萘胺基团的邻位引入氯原子取代，利厄替尼在提升靶点亲和力的基础上，有效提高了药物的脂溶性和构象稳定性，从而具备更佳的血脑屏障穿透能力[4]。这一分子结构上的创新奠定了利厄替尼兼具系统疗效和颅内疗效的治疗优势，并在随后开展的III期研究中实现了机制到疗效的有效转化。
ASK-LC-120067-F-III是一项评估利厄替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、阳性对照III期临床研究[1]，共纳入337例未经治疗的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者，按1:1 随机接受利厄替尼 80mg每日两次（BID）治疗或吉非替尼250mg每日一次（QD）治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点为经盲态独立中心审评委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括经研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、肿瘤缓解深度（DepOR）、总生存期（OS）和安全性等（图1）。
图1. ASK-LC-120067-F-III研究设计
在系统疗效方面，利厄替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的中位PFS较吉非替尼显著延长（20.7个月vs 9.7个月，HR=0.44，95%CI 0.34-0.58，P<0.0001），降低疾病进展或死亡风险高达56%（图2）。此外，利厄替尼一线治疗的ORR和DCR分别为88.1%和96.4%，中位DOR相较于吉非替尼有明显改善（19.3个月 vs 9.6个月），充分体现其作为一线用药的稳定性与持久性。
图2. ASK-LC-120067-F-III研究PFS曲线
更为关键的是，在脑转移亚组中，利厄替尼相较于吉非替尼显著改善脑转移患者的中位PFS（15.2个月 vs 8.3个月，HR=0.35，95%CI：0.22-0.56），降低疾病进展或死亡风险达65%。对于存在可测量脑转移灶的患者，利厄替尼展现出颇具竞争力的CNS ORR（88.9% vs 72.7%），中位CNS PFS较吉非替尼组延长近2倍（20.7个月 vs. 7.1个月，HR=0.28，95% CI: 0.10-0.82），充分体现其在CNS转移灶控制上的优势。上述数据不仅彰显了利厄替尼在脑转移治疗中的优势，也为EGFR突变伴脑转移NSCLC患者的长期颅内疾病控制提供了切实可行的治疗新方案。利厄替尼有望为既往EGFR-TKI治疗中颅内控制不足的短板提供有效补充，为患者带来更长久、更稳定的生存质量提升。
安全护航，利厄替尼为实现高质量长生存筑基
在精准治疗走向长期管理的背景下，药物的安全性是除疗效外的另一重要考量因素。利厄替尼在临床研究中展现出良好的安全性，为患者长期用药创造了前提保障。ASK-LC-120067-F-III研究中，利厄替尼与其他三代EGFR-TKI不良反应特征相似，常见的（≥5%）不良反应包括腹泻、皮疹、贫血等，大多数为1-2级，临床可控可管理。同时，利厄替尼在肝功能相关安全性方面表现优异，无论是任意级别还是≥3级的ALT/AST升高，其发生率均显著低于吉非替尼组。尤为关键的是，利厄替尼组因不良事件导致的永久停药发生率仅为1.8%，体现出利厄替尼极佳的耐受性。此外，利厄替尼在NSCLC患者中单次空腹给药40-320mg剂量后，其血浆表观清除率约为7.303-12.928L/h，表观分布容积约为162.8-229.3L，终末半衰期约为12.105-19.947h；在40-320mg的剂量范围内，其药时曲线下面积（AUC）和血药峰浓度（Cmax）与剂量基本成正比。利厄替尼每日两次口服5天后达到稳态，暴露蓄积比约为2倍。利厄替尼具有良好的剂量依赖性药代动力学特征，支持更灵活的剂量调整，这一优势使得其在临床实际中可根据患者个体化差异进行精准用药。总体而言，利厄替尼在安全性和依从性维度为患者提供了坚实的支撑，为真正实现“高质量、长生存”带来希望。
目前，利厄替尼用于EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC一线治疗的适应症已顺利落地，这不仅标志着国产创新药在精准治疗领域取得突破，也为临床提供了全身疗效、颅内控制与安全性兼具的全新治疗选择。展望未来，随着更多真实世界数据的积累和不同患者亚群的进一步探索，利厄替尼在EGFR突变晚期NSCLC管理策略上的优势有望持续得到验证。同时，围绕不同亚群的个体化治疗和管理模式的构建，也将继续推动EGFR-TKI的精准治疗分层。可以预见，利厄替尼不仅在当下临床实践中提供了兼具全身疗效、颅内控制与耐受性的治疗新选择，也将在未来肺癌治疗范式升级中持续发挥其价值，为更多EGFR突变NSCLC患者带来生存获益与生活质量的双重提升。
参考文献：
[1] 数据来源：利厄替尼说明书.
[2] 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南，2025版.
[3] Nagasaka M, Zhu VW, Lim SM, Greco M, Wu F, Ou SI. Beyond Osimertinib: The Development of Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors For Advanced EGFR+ NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(5):740-763.
[4] Zhang T, Qu R, Chan S, et al. Discovery of a novel third-generation EGFR inhibitor and identification of a potential combination strategy to overcome resistance. Mol Cancer. 2020;19(1):90.
撰写：Coco
审校：Ari
排版：Aurora
执行：Babel
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