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日前，第85届美国糖尿病学会（ADA）年会召开，不少领域关注的热门新药发布了结果，本周的《新英格兰医学杂志》也对其中重磅结果进行了同步报道，其中尤其值得关注的就是诺和诺德的药物组合CagriSema（cagrilintide + 司美格鲁肽）的两项关键III期临床研究——REDEFINE-1与REDEFINE-2的完整研究结果。
这一组合疗法显示出优于单药GLP-1受体激动剂的体重控制疗效，并在非糖尿病及2型糖尿病人群中均取得了显著的临床获益。
在REDEFINE-1研究中（非糖尿病超重或肥胖人群），CagriSema在68周治疗后实现了平均体重减少20.4%，显著优于司美格鲁肽/cagrilintide单药[1]；而在REDEFINE-2中（合并2型糖尿病患者），CagriSema组的平均体重下降达到13.7%，同时伴有优异的糖化血红蛋白（HbA1c）控制[2]。
作为目前少数进入III期并实现大幅减重和多重代谢获益的双靶点代谢药物组合，CagriSema被视为GLP-1类药物发展的关键里程碑之一，也为未来抗肥胖治疗的机制设计与联合策略提供了重要方向。
CagriSema是由GLP-1受体激动剂司美格鲁肽与amylin类似物cagrilintide组成的一种周制联合注射疗法，旨在通过两条互补但独立的神经肽通路实现协同减重与代谢改善作用。
司美格鲁肽大家都很熟悉了，这是一种长效的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，可通过中枢抑制食欲、延缓胃排空、调节胰岛功能等机制实现减重控糖。
Cagrilintide则是一种新型、长效的人胰淀素（amylin）类似物，可补充肥胖/糖尿病患者中受损的内源性胰淀素功能，同样具有延迟胃排空、调控食欲等作用。
从机制上来说，司美格鲁肽和Cagrilintide作用通路互补，有望实现1+1＞2的作用。
CagriSema组合显然备受期待，以REDEFINE为代号的系列全球III期研究已经列出了长长一串计划，分别针对减重、血糖控制、心血管获益、生活功能改善等等目标。本次在NEJM上报告的REDEFINE-1/2是该系列最早公布结果的临床试验。
REDEFINE-1是一项针对非糖尿病成人肥胖或超重人群的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验，旨在评估每周一次皮下注射联合制剂CagriSema在长期体重管理中的疗效与安全性。研究共纳入3417例体重指数（BMI）≥30，或BMI≥27伴有代谢并发症的受试者，且均无2型糖尿病病史。
受试者中位年龄47岁，女性占比67.6%，基线中位体重为106.9kg，BMI为37.9，腰围114.7cm。
受试者被21：3：3：7随机分配至四组，分别接受每周一次的CagriSema（cagrilintide 2.4 mg+司美格鲁肽2.4 mg）、司美格鲁肽/cagrilintide 2.4 mg单药，或安慰剂治疗，所有组别都进行生活方式干预，治疗持续68周。
结果显示，CagriSema显著优于单药与安慰剂组。在治疗意向人群中，CagriSema组在68周时的平均体重减少达20.4%，安慰剂组则仅为3.0%；这一数据也优于司美格鲁肽单药治疗（14.9%）或cagrilintide单药治疗（11.5%）。此外，受试者的BMI、腰围、腰高比等重要代谢指标也有了显著的改善。
论文指出，减重20%是一个重要的“门槛”，在诸多肥胖患者中，能否达到这一减重幅度是能否减少肥胖相关并发症的重要指标。而在CagriSema组中，有53.6%受试者减重幅度超过20%，甚至有19.3%受试者减重幅度达到30%以上。
REDEFINE-2将研究对象拓展至合并2型糖尿病的超重或肥胖人群，旨在考察该药物组合在更复杂代谢背景下的疗效、安全性及血糖改善能力。
这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的IIIa期临床试验，在全球12个国家开展，研究纳入1206名BMI≥27，HbA1c介于 7%–10%的2型糖尿病患者，按照3：1随机分配至CagriSema或安慰剂组，包含生活方式干预，治疗持续68周。
结果显示，CagriSema在糖尿病人群中依然展现出强效的体重控制能力。第68周时，CagriSema组平均体重下降为13.7%，而安慰剂组仅为3.4%。
论文提到，由于罹患糖尿病，有相当一部分受试者正在使用磺脲类或噻唑烷二酮类药物，这两类药物都与体重增加有关。在这种背景下CagriSema仍能表现出强劲的减重效果，结果令人鼓舞。
在血糖控制方面，CagriSema亦展现了显著的优势。在第68周，达到HbA1c≤6.5%标准阈值的受试者比例在CagriSema组中高达73.5%，而安慰剂组仅为15.9%。在空腹血糖、空腹胰岛素、血糖达标时间等指标上，CagriSema也表现出了显著的治疗收益。
目前，CagriSema仍有多项临床试验正在进行中，包括与GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽的头对头比较，让我们期待它的后续研究。
参考资料：
[1]Melanie J. Davies,Harpreet S. Bajaj,Christa Broholm,Astrid Eliasen,W. Timothy Garvey,Carel W. le Roux,Ildiko Lingvay,Christian Bøge Lyndgaard,Julio Rosenstock,Sue D. Pedersen,Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes, New England Journal of Medicine, 0, 0,(undefined)./doi/full/10.1056/NEJMoa2502082
[2]W. Timothy Garvey,Matthias Blüher,Cynthia Karenina Osorto Contreras,Melanie J. Davies,Eva Winning Lehmann,Kirsi H. Pietiläinen,Domenica Rubino,Paolo Sbraccia,Thomas Wadden,Niels Zeuthen,John P.H. Wilding,Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity, New England Journal of Medicine, 0, 0, (undefined)./doi/full/10.1056/NEJMoa2502081
本文作者丨代丝雨