肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的病理类型，约占所有肺癌的85%。在亚洲人群中，约14%的非小细胞肺癌患者存在鼠类肉瘤病毒癌（KRAS）基因突变，其中KRAS G12C突变是最常见的亚型，约占所有KRAS突变的30%。当KRAS基因发生突变时，其编码的KRAS蛋白异常表达，会疯狂向细胞内传递“促生长”信号，从而促进肿瘤的发生和发展。
经常看抗癌科普的朋友们应该有所了解，如今不少携带特定突变基因的癌症都有了针对性的靶向药，非小细胞肺癌的靶向药尤其多。这些靶点就好比五花八门的“锁”，总能找到“锁孔”（结合位点），然后定制出不同的“钥匙”（靶向药），只不过针对这些突变的靶向药的目的不是“开锁”，而是把它们“反锁”住、让突变蛋白失去活性。
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但和其他靶点不同，KRAS蛋白结构特殊，表面光滑且缺乏小分子药物的结合位点——这就好比一把锁却没有锁孔，找不到合适的地方可以插钥匙。正因为如此，虽然KRAS基因早在1984年就被发现是肿瘤的驱动基因，针对它的药物研发却异常艰难，科学家们一度认为它是“不可成药”的靶点。所以长期以来，KRAS突变型肺癌患者都面临无靶向药可用的困境，尤其是KRAS
G12C突变型患者经过一线标准治疗仍然进展后，可选择的二线治疗方案有限且效果不佳，预后较差，生存期和生活质量受到极大影响。
经过近40年的苦苦探索，直到2013年，科学家在KRAS G12C突变体蛋白上找到了一个可被小分子结合的“口袋”（相当于在某一类光滑的“锁”上发现了一个“小孔”，虽然不如常见“锁孔”那么精密好用，但还是能为其配出基本吻合的钥匙），才为这类靶向药的研发打开突破口，多款选择性抑制KRAS G12C的小分子药物应运而生。
比如近期在中国获批上市的KRAS G12C抑制剂戈来雷塞（glecirasib，商品名：艾瑞凯），为KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌患者带来了新希望。
2025年5月22日，中国国家药监局（NMPA）通过优先审评审批程序附条件批准枸橼酸戈来雷塞片上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌成人患者。就像前面说的那样，戈来雷塞这把“钥匙”，可以将KRAS G12C突变蛋白这把“锁”牢牢锁定在失活状态，从而切断异常激活的KRAS蛋白的“通信线路”、抑制肿瘤细胞生长并诱导它们“自杀”（凋亡）。
推动本次获批的关键研究是在中国开展的一项2b期临床试验。试验结果显示：117名之前进行过其他治疗、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，每天只口服800 mg戈来雷塞进行二线治疗后，47.9%（56名）的患者肿瘤显著缩小或消失（客观缓解），其中4名患者肿瘤几乎“全消失”（完全缓解），36名患者肿瘤缩小超过50%，这说明肿瘤缓解深度足够强。总的来说，达到肿瘤缩小、消失或病变稳定无进展（疾病控制）的患者高达86.3%。
此外，半数患者治疗后病变稳定、一直没发生肿瘤恶化或死亡的持续时间（中位无进展生存期）为8.2个月，半数患者仍存活的时间（中位总生存期）为13.6个月。更令人振奋的是，分别有73.6%和56.6%的患者获得了6个月、12个月以上的持续缓解——这意味着在超半数患者中，戈来雷塞能保持疗效长达1年以上。
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与现有疗法相比，戈来雷塞的优势显而易见。此前已上市的KRAS G12C抑制剂单药让肿瘤明显缩小或消失的患者比例多在30%-40%之间，中位无进展生存期约为6-7个月，而戈来雷塞这两组数字分别为47.9%和8.2个月，将疗效提升到一个新高度。此外，因其具有更好的疗效和耐受性，也为后续联合用药（如与PD-1抑制剂、化疗或SHP2抑制剂联合进行一线治疗）提供了更多可能性。
目前，戈来雷塞与其他药物联用治疗非小细胞肺癌，以及单药治疗胰腺癌和其他肿瘤等适应症还在探索中，未来有望惠及更多患者。
参考资料
[1] Tamiya, Y., Matsumoto, S., Zenke, Y., Yoh, K., Ikeda, T., Shibata, Y., ... & Goto, K. (2023). Large-scale clinico-genomic profile of non-small cell lung cancer with KRAS G12C: results from LC-SCRUM-Asia study. Lung Cancer, 176, 103-111.
[2] 国家药监局附条件批准枸橼酸戈来雷塞片上市. Retrieved June 19, 2025 from https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250522153543146.html
[3] 加科思正式提交KRAS G12C抑制剂glecirasib新药上市申请（NDA）. Retrieved June 19, 2025 from https://mp.weixin.qq.com/s/KNxAUNjGAvN1dyP27aNAfw
[4] Shi, Y., Fang, J., Xing, L., Yao, Y., Zhang, J., Liu, L., ... & Rao, Z. (2025). Glecirasib in KRAS G12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial. Nature Medicine, 1-7.
[5] 临床数据 | 加科思glecirasib治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌达到主要研究终点，数据显著优于同类. Retrieved June 19, 2025 from https://www.chosenmedtech.com/content/details_13638_1547.html
[6] 戈来雷塞-KRAS G12C抑制剂-加科思药业. Retrieved June 19, 2025 from https://www.jacobiopharma.com/cn/pipeline/kras-g12c
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