来源：丁香学术
ATP 与活性氧（ROS）都在细胞生存与死亡中扮演着关键角色。细胞需要 ATP 来维持生命活动，但过量的 ROS 却可能导致细胞损伤甚至死亡。为了维持细胞内的氧化还原平衡，细胞进化出了一套复杂的分子机制来清除多余的 ROS。其中，NADPH 分子通过向过氧化氢（H₂O₂）提供氢原子，将其转化为水，从而起到清除 ROS 的作用。
磷酸戊糖途径（PPP）是生成 NADPH 的关键代谢途径。在以往的研究中，人们普遍认为葡萄糖通过己糖激酶磷酸化生成的葡萄糖-6-磷酸（G6P）是 PPP 的起始底物。近期，中国医学科学院基础医学研究所&北京协和医学院免疫学黄波教授团队却给出了不同的理解。
2025 年 6 月 10 日，其研究成果发布于Molecular Cell，题为
Glucose-1-phosphate promotes compartmentalization of glycogen with the pentose phosphate pathway in CD8
memory T cells，为我们揭示了糖原分解产生的 G6P 才是 G6PD 启动 PPP 途径的主要底物，突出了糖原在调节基础代谢过程中的关键作用。
图 1 图片来源（Molecular Cell）
一、G1P 对 PPP 途径的激活作用
研究者们首先利用己糖激酶抑制剂处理 CD8+ 记忆 T 细胞（CD8+ Tm），发现这反而增加了 PPP 的代谢产物水平，提示 PPP 可能不依赖于葡萄糖磷酸化产生的 G6P。进一步的同位素标记实验显示，糖原分解产生的 G6P 而非葡萄糖磷酸化产生的 G6P，被用于启动 PPP。为了深入探究这一现象的分子机制，研究者们利用了质谱分析技术，发现 G1P 能够与 PPP 的关键酶 G6PD 结合，作为 G6PD 的变构激活剂，对于启动 PPP 途径至关重要。
图 2 葡萄糖-1-磷酸与 G6PD 的结合对磷酸戊糖途径至关重要
二、G1P 促进 G6PD 的寡聚化
通过分子对接，研究者们揭示了 G1P 与 G6PD 结合的结构基础 ——G1P 可以通过 G6PD 的 D421 残基与 NADP+ 相连，形成特殊的分子间桥接 NADP+s-D421-G1P-D421-NADP+s，增强了两个 G6PD 单体之间的相互作用，从而促进 G6PD 二聚化。随后，基于体外交联实验、CRISPR-Cas9 等，多角度印证了 D421A、G1P 和 G6PD 的相关性，证实 G1P 通过与 G6PD 结合发挥变构作用，从而促进 G6PD 二聚化和活性。
图 3 G1P 通过与 NADP 结合促进 G6PD 寡聚化
三、G1P 作为免疫调节剂的潜力
基于上述发现，研究者们进一步探索了 G1P 在肿瘤免疫治疗中的潜在应用。他们向肿瘤小鼠模型中注射靶向 CD8a 的 G1P 纳米颗粒，发现能够显著抑制肿瘤生长，延长小鼠的生存时间。同时，G1P 处理能够增加肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞的数量，并且这些细胞表现出更强的细胞毒性功能，如：穿孔素、细胞毒性效应分子 GZMB 等表达上调。这些结果表明，G1P 可能作为一种新型的免疫调节剂，通过调节 CD8+T 细胞的代谢和功能，增强机体的抗肿瘤免疫反应。
图 4 G1P 是癌症免疫治疗的潜在免疫调节剂
总之，本研究不仅揭示了 G1P 在 CD8+ Tm 中通过促进糖原与 PPP 代谢分区来调节细胞氧化还原平衡的机制，还为开发新型免疫治疗方法提供了可能性。
参考文献
Zhou, Yabo et al. Glucose-1-phosphate promotes compartmentalization of glycogen with the pentose phosphate pathway in CD8+ memory T cells. Molecular Cell, Volume 0, Issue 0
文献链接：
https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00458-7
作者简介
黄波教授自 2006 年回国以来，相继在武汉和北京建立自己独立的实验室，分别坐落于华中科技大学同济医学院和中国医学科学院基础医学研究所&北京协和医学院。目前实验室主要致力于研究肿瘤免疫、肿瘤免疫治疗、代谢、生物机械力学等前沿医学科学问题，试图弄清楚生命最本质的事件与过程。
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