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从注射到口服，GLP-1RA的给药方式实现技术革新。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是一种新型降糖药物，其降糖机制主要依赖于胰岛素分泌。GLP-1RA不仅通过刺激胰岛素分泌发挥作用，还具备延缓胃肠排空、增加饱腹感、抑制食欲和保护胰岛β细胞等多种生理作用，从而有效调控血糖稳态[1]。此外，它还具有减轻体重、低血糖风险低以及降低心血管危险因素等综合优势，因此在临床上的应用日益广泛[2]。
近年来，GLP-1RA的给药方式从注射发展到口服，这一变革不仅是技术上的突破，更是多肽药物研发史上的重要里程碑[3]。在本期《晓希说“肽”》中，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所的吕晓希教授深入剖析了渗透促进剂N-[8-（2-羟基苯甲酰基）-氨基]辛酸钠（SNAC）的分子机制，阐释了司美格鲁肽片的药代动力学特征及其广泛的临床应用前景，揭示了这一“口服奇迹”背后的科学逻辑与潜在的产业价值。
口服多肽的天然壁垒：为何GLP-1RA口服化曾被视为“不可能任务”？
多肽药物因其高靶向性和低毒性成为研发热点，但口服给药始终面临四大“天堑”[4]：
1.黏液层屏障：胃黏液层的黏稠凝胶结构可捕获并阻碍大分子药物渗透；
2.上皮细胞低通透性：多肽分子量普遍超过500Da，难以通过细胞间隙或跨膜转运；
3.胃酸与酶解：胃内强酸环境（pH 1-3）和胃蛋白酶可迅速降解多肽结构；
4.肠道吸收困境：即便逃过胃部降解，肠道复杂的酶系统和紧密连接仍构成二次屏障。
作为全球首个口服GLP-1RA，司美格鲁肽片的成功上市颠覆了传统认知。其核心突破在于创新性引入SNAC，这一脂肪酸衍生物通过多重机制协同作用，将生物利用度提升至0.4%-1.0%，半衰期延长至1周，实现与注射剂等效的控糖与减重效果[3]。吕晓希教授指出：“SNAC不仅是一种辅料，更是多肽药物递送系统的‘智能钥匙’，其作用机制涵盖物理化学修饰与生物学调控。”
SNAC的“破壁”机制：从分子解聚到跨膜转运的精密调控
吕晓希教授强调，SNAC的作用并非单一途径，而是通过四重协同机制突破吸收屏障（图1）：
图1：SNAC四重作用路径
1.中和胃酸，构建局部保护微环境[5]：胃内强酸环境是肽类药物失活的主因。SNAC通过弱碱性特性中和胃酸，将局部pH从2.6提升至接近中性（6.5-7.0）。实验显示，在模拟胃液中，未添加SNAC的司美格鲁肽半衰期仅5分钟，而加入300mg SNAC后可延长至30分钟以上。这一机制不仅抑制胃蛋白酶活性，还减少肽链的不可逆变性，为后续吸收奠定基础。
2.分子解聚：从低聚物到单体的形态革命[6]：天然胰高糖素样肽-1（GLP-1）及其类似物易因疏水相互作用形成二聚体或七聚体，大幅降低渗透效率。SNAC通过表面活性作用破坏分子间作用力，促使司美格鲁肽从二聚体解离为单体。分析超速离心实验表明，添加SNAC后，司美格鲁肽的沉降系数从6.2S降至3.1S，单体比例从20%提升至80%。这一转变使其更易穿透细胞膜，表观渗透系数（Papp）增加7倍。
3.膜流动性调控：跨细胞转运的“润滑剂”[7]：SNAC可插入胃上皮细胞膜的脂质双分子层，降低相变温度（Tm），使膜流动性提升30%。通过羧基荧光素释放实验发现，当SNAC浓度从0mM增至80mM时，脂质体通透性提高8倍。这种流动性增强使司美格鲁肽能够以“溶解-扩散”模式快速穿过细胞膜，而非依赖易饱和的载体蛋白。
4.精准定位，优化胃内吸收的时空[8]：传统观点认为肠道是多肽吸收的主要场所，但司美格鲁肽片的伽马闪烁成像显示，片剂在胃内平均85分钟完全崩解，且脾静脉（引流胃部）血药浓度较门静脉（引流肠道）高3倍。进一步的大鼠免疫组化证实，司美格鲁肽通过跨细胞途径吸收，且SNAC作用可逆，不会造成黏膜损伤。吕晓希教授强调：“胃部吸收的定位优势规避了肠道复杂环境，是口服成功的关键策略之一。”
从实验室到临床：稳定性、安全性与普适性的三重验证
药代动力学：长效平稳，规避蓄积风险
司美格鲁肽片的药代动力学特征体现了多肽药物设计的精妙平衡。吕晓希教授指出：“其独特的长效性源于分子结构与递送系统的协同作用——C-18脂肪二酸侧链不仅延长了半衰期，还通过与SNAC的配伍优化了吸收动力学。”口服后1小时即可达到峰浓度（Cmax），4-5周后血药浓度趋于稳态，绝对生物利用度达0.4%-1.0%[9]。更值得关注的是其分布特性：血浆蛋白结合率超过99%，分布容积约8L，能够广泛覆盖心、肾、肝等关键靶器官，确保全身性治疗效果。代谢途径同样经过精心设计——肽骨架通过蛋白水解酶逐步分解，而C-18脂肪二酸侧链则通过β-氧化代谢，最终仅3%的原型药物经肾脏排泄，半衰期长达153-161小时，且无肝肾蓄积证据。“这种‘缓释但不滞留’的特性，既保证了疗效持续性，又规避了传统长效制剂的毒性风险。”吕晓希教授强调。
特殊人群适应性：无需剂量调整的临床便利
对于肝肾功能不全患者，司美格鲁肽片展现了卓越的临床普适性。吕晓希教授解释道：“SNAC的代谢不依赖肝药酶，且其作用具有可逆性和局部性，这是实现广泛适应性的核心。”临床数据显示，Child-Pugh C级重度肝功能不全患者的药物浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）90%置信区间为89%-116%，与健康人群无显著差异；即使是肌酐清除率低至15-29mL/min的重度肾功能不全患者，暴露量差异也小于15%，终末期肾病患者无需调整剂量[10]。在药物相互作用方面，与二甲双胍、瑞舒伐他汀联用时AUC波动小于20%，仅左旋甲状腺素因胃排空延迟需监测剂量，但无绝对禁忌。“这些数据不仅证明了其安全性，更体现了‘以患者为中心’的研发理念——简化治疗流程，扩大受益人群。”吕晓希教授评价道。
产业价值：多肽药物研发的范式转变
司美格鲁肽片的成功绝非偶然，而是多肽药物研发史上的一次伟大革命。吕晓希教授从三大维度剖析其产业意义：“首先是分子设计的革新——C-18脂肪二酸侧链精准平衡了亲脂性与膜渗透性，使其既能与SNAC协同作用，又避免了过度膜结合导致的转运阻滞；其次是递送系统的突破，SNAC作为FDA GRAS认证的渗透促进剂，历经10年安全性验证，其局部可逆作用机制为口服多肽提供了全新模板；最后是患者依从性的飞跃，每日一次口服替代每周注射，使治疗覆盖率提升3倍，尤其惠及老年与慢性病患者[11]。”吕教授进一步展望，这一突破不仅为2型糖尿病管理树立新标杆，更开辟了口服胰岛素、抗癌肽等大分子药物的研发路径。未来，我们有望看到更多“不可成药”靶点通过类似策略实现临床转化。
吕晓希教授总结道：“司美格鲁肽片的成功印证了‘转化医学’的核心价值——从基础研究的分子洞察，到临床需求的精准响应，最终实现产业技术的跨越式进步。这不仅是科学家的胜利，更是全球数亿糖尿病患者的福音。”
专家简介
吕晓希 教授
中国医学科学院
北京协和医学院药物研究所分子免疫药理课题组副研究员，天然药物活性物质与功能国家重点实验室成员
从事非感染型慢性炎性疾病发病机制研究及创新多肽药物研发
负责多个国家自然科学基金项目及省部级基金项目，承担多个国家级新药研发项目
Immunity
Nat Commun
Cancer Cell
Autophagy
APSB
STTT
等杂志发表SCI论文三十余篇，申请国家专利10项研究工作获得中华医学会科技奖三等奖、教育部自然科学奖二等奖、北京市科学技术奖三等奖
参考文献：
[1] 刘敏, 刘晓琰, 查克熙, et al. 新型降糖药物对心肾保护机制及安全性的研究进展 [J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2022, 20(10): 5.
[2] 崔佳乐, 杨艳, 彭雅茗, et al. GLP-1RA在2型糖尿病中的应用进展 [J]. 医学综述, 2021, 27(4): 6.
[3] ANDERSEN A, KNOP F K, VILSBøLL T. A Pharmacological and Clinical Overview of Oral Semaglutide for the Treatment of Type 2 Diabetes [J]. Drugs, 2021, 81(9): 1003-30.
[4] ZHU Q, CHEN Z, PAUL P K, et al. Oral delivery of proteins and peptides: Challenges, status quo and future perspectives [J]. Acta Pharm Sin B, 2021, 11(8): 2416-48.
[5] BUCKLEY S T, BæKDAL T A, VEGGE A, et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist [J]. Sci Transl Med, 2018, 10(467).
[6] KIM J C, PARK E J, NA D H. Gastrointestinal Permeation Enhancers for the Development of Oral Peptide Pharmaceuticals [J]. Pharmaceuticals (Basel), 2022, 15(12).
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[8] BAEKDAL T A, DONSMARK M, HARTOFT-NIELSEN M L, et al. Relationship Between Oral Semaglutide Tablet Erosion and Pharmacokinetics: A Pharmacoscintigraphic Study [J]. Clin Pharmacol Drug Dev, 2021, 10(5): 453-62.
[9] GRANHALL C, DONSMARK M, BLICHER T M, et al. Safety and Pharmacokinetics of Single and Multiple Ascending Doses of the Novel Oral Human GLP-1 Analogue, Oral Semaglutide, in Healthy Subjects and Subjects with Type 2 Diabetes [J]. Clin Pharmacokinet, 2019, 58(6): 781-91.
[10] BæKDAL T A, BORREGAARD J, HANSEN C W, et al. Effect of Oral Semaglutide on the Pharmacokinetics of Lisinopril, Warfarin, Digoxin, and Metformin in Healthy Subjects [J]. Clin Pharmacokinet, 2019, 58(9): 1193-203.
[11] TWAROG C, FATTAH S, HEADE J, et al. Intestinal Permeation Enhancers for Oral Delivery of Macromolecules: A Comparison between Salcaprozate Sodium (SNAC) and Sodium Caprate (C(10)) [J]. Pharmaceutics, 2019, 11(2).
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