尽管TCE展示了出色的临床疗效，在部分领域已经“弯道超车”，但CAR-T的“治愈潜力”特性，还将继续推动这一赛道研发持续升温。
撰文 |凌骏
自2017年首款产品获批以来，CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法已对血液肿瘤的治疗产生了变革性的影响。
目前，全球共有12款自体CAR-T产品获批上市，涉及多类血液瘤适应证。为了解决成本和可及性问题，异体通用型CAR-T的开发也在如火如荼进展之中。
然而，后来居上的双特异性TCE（T细胞衔接器）疗法，同样利用了人体免疫系统杀伤疾病，展现出了极佳的临床前景，且由于没有相关的生产限制，它正逐渐被学界视为CAR-T的替代品。
适应证上，两种疗法高度重叠，除了血液肿瘤，下一个增长爆发点也都是自身免疫性疾病。2024年9月4日，当《新英格兰医学杂志》连发两篇TCE成功治疗自免疾病的文章后，CAR-T企业传奇生物（NASDAQ：LEGN）股票连续两天放量下跌，市值蒸发超15亿美元。
目前，CAR-T拥有更好、更长期的疗效和随访数据，TCE则以便捷、低成本和相对良好的安全性优势有望“弯道超车”，两者的竞争正在进入白热化阶段。
血液瘤疗效CAR-T全面领先
2024年11月5日，《血液》杂志发表了一项回顾性研究，对比已经上市的两种CAR-T疗法和两种TCE疗法在多发性骨髓瘤(MM)后线治疗中的效果。
在中位随访时间21个月，总计95名患者中，CAR-T组的客观缓解率（ORR）显著高于TCE组（79%vs51%）。此外，CAR-T组的中位无进展生存期（PFS）为6个月，TCE为2个月。
研究人员分析，CAR-T和TCE对于复发/难治性多发性骨髓瘤均表现出了显著疗效，但CAR-T具有更好的肿瘤缓解深度。
两种CAR-T疗法和两种TCE疗法的回顾性研究，doi.org/10.1182/blood-2024-207398
这不是首个试图比较CAR-T和TCE在多发性骨髓瘤中疗效的研究。
在2023年底的第65届美国血液学会（ASH）年会上，西班牙学者汇报的研究结果显示，在复发/难治性多发性骨髓瘤患者的6个月、12个月和24个月里程碑分析中，CAR-T组患者的微小残留病灶（MRD）阴性率，都显著高于TCE组。
相似的还有在非霍奇金淋巴瘤领域，从目前已上市的产品来看，CAR-T疗法平均的客观缓解率、中位无进展生存期总体均优于TCE疗法。
2024年ASH年会上公布的CAR-T疗法Brexucabtagene autoleucel临床数据显示，其在复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）患者中实现了91%的ORR，其中73%达到完全缓解（CR）。
针对CAR-T和TCE在非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤中的应用对比，美国血液医生的主流看法
CAR-T的核心是利用基因工程技术对T细胞进行改造，嵌合特定的肿瘤抗原受体基因形成修饰的T细胞，进而特异性识别和结合肿瘤表面抗原，实现对肿瘤细胞的杀伤，目前已经展示出了“治愈”的潜力。
TCE则是通过CD3抗体端，完成对患者自身T细胞的激活，分化成的细胞毒性T细胞进而杀伤肿瘤细胞。理论上，药物对CD3的亲和力越高，T细胞的激活效应就越强，但这也会导致细胞因子释放综合征（CRS）风险增加，过高的T细胞激活还可能导致T细胞耗竭。
经过早期研发失败的教训后，在TCE的结构设计上，目前学界倾向于采取更温和的“折中方案”。
尽管这使得TCE的抗肿瘤疗效看似不如CAR-T，但其相对良好的安全性、灵活的设计方式和便捷的制备，让TCE在血液瘤治疗中仍保持着极高的竞争力。
以罗氏为例，其获批的两款TCE双抗，就采取了不同的抗体结构设计方案。其中作用效果相对较弱的Mosunetuzumab用于惰性淋巴瘤——滤泡性淋巴瘤，而效果更强的Glofitamab，则针对侵袭性较强的弥漫性大B细胞淋巴瘤。
TCE被认为在惰性淋巴瘤中具有更广阔的应用前景，相比之下，CAR-T高昂的成本，可能引发的继发性恶性肿瘤风险等，使其在侵袭性较低的肿瘤类型中面临一定应用障碍。
而即便在强侵袭性的多发性骨髓瘤后线治疗上，以美国为例，高级别医生根据疗效，更倾向推荐CAR-T，但基层医疗机构的TCE使用量正在逐步增加，很大原因就在于TCE可及性更高、成本更低，且相对可控的安全性风险更便于医生进行后续管理。
总体而言，CAR-T和TCE各自在血液瘤领域的优劣势非常明显，两者的最佳治疗排序和方案也尚未有明确定论。
理论上，针对弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等的治疗，目前TCE的定位是CAR-T后的序贯治疗。但出于地域医疗条件、家庭经济条件等的不同，以及医生和患者对疗效、安全性间平衡的偏好，预计TCE仍将占据一部分市场。
自免疾病，TCE有望“弯道超车”
事实上，TCE的突然火爆，很大程度上并不源于其在血液瘤中跑通了路径，而是学界看到了它在治疗自身免疫性疾病中的潜力。
目前，CAR-T和TCE都已经成功治疗了难治性的自免疾病患者。2024年2月德国研究团队在《新英格兰医学杂志》发布的最新随访结果显示，在长达29个月的观察中，8名接受CAR-T治疗的系统性红斑狼疮（SLE）患者均实现免疫重建，没有发生严重药物不良事件，无疾病复发迹象。
相比之下，TCE自免管线的临床研究才刚刚起步，去年5月首次报告成功治疗了6名严重多药耐药的类风湿关节炎患者，长期疗效和安全性数据暂时不明。
但从长远角度，有学者分析认为，相比CAR-T依赖于体外有限数量的基因工程T细胞，TCE有可能调动患者体内所有T细胞，参与重定向靶细胞裂解，能消除抗原表达水平较低的致病B细胞，实现更深层次的缓解。
针对自免疾病的CD19 TCE 和 CD19 CAR-T分析比较，图表资料来源：CD19-directed T cell–engaging antibodies for the treatment of autoimmune disease，Jennifer S. Michaelson and Patrick A. Baeuerle
2024年5月，CD19 TCE双抗blinatumomab的试验数据显示，仅低剂量用药，就使得患者B细胞耗竭并伴随T细胞数量减少，证明了其接合T细胞和B细胞的功能，且所有患者的类风湿关节炎临床疾病活动迅速下降。
9月发表在《新英格兰医学杂志》的研究同样表明，BCMA TCE双抗使4名前期耐药的自免疾病患者疾病活动迅速降低，采取的递增剂量给药方案，也显示出良好的安全性，未产生神经毒性或骨髓抑制，仅有低级别CRS。
4名患者在接受TCE治疗后疾病程度皆获得改善
此外，TCE自免疾病后续的临床试验推进，或许也比CAR-T要容易得多。由于CAR-T利用了经过改造的外源基因工程T细胞，因此治疗前需要对患者进行淋巴细胞清除预处理，一定程度上限制了其在自免疾病发病早期时的治疗探索。
虽然CAR-T“一针治愈”的概念更具有吸引力，但TCE疗法不需要提前清淋，皮下给药方式能控制血药峰浓度，减轻CRS，还能通过灵活的药物结构设计，最大程度在安全性和疗效上取得平衡。这尤其对于以控制症状、减少炎症反应和延缓疾病进展为需求的早期自免疾病患者而言，具有更大的吸引力。
目前，TCE显现出“弯道超车”的极大潜力，而对于CAR-T而言，未来在自免疾病领域最大的前景，或在于异体CAR-T。
自免疾病患者大多经历过一轮轮的免疫抑制治疗，机体免疫状况因人而异，部分患者存在一定程度的免疫缺陷，这对利用自身T细胞功能的疗法，尤其是传统的自体CAR-T而言是一大挑战。
通用型CAR-T提供的则是“健康”的基因工程T细胞产品，来源广泛、活性高，除了有望解决制备周期、成本等一系列自体CAR-T的痛点，还能实现功效的“标准化”。
总体而言，CAR-T和TCE都是通过B细胞耗竭来治疗自免疾病，但大多自免疾病并不属于急性致死性疾病，随着更多、更长期的临床数据出炉，除非两种技术路线在疗效上展现出了质的差异，否则成本更低、可及性更高、安全性更好的疗法或将成为主流选择。
CAR-T能突破实体瘤吗？
相比血液瘤和自身免疫性疾病，CAR-T和TCE在实体瘤领域的发展困难重重。一方面，实体瘤的免疫抑制微环境限制了T细胞的浸润、活性和扩增。
另一方面，血液肿瘤治疗中的相关靶点，包括CD19、CD20等的特异性相对较高。而针对实体瘤早期开发的靶点多为肿瘤相关抗原（TAA），通常在正常组织中有所表达，带来了一定的“肿瘤脱靶”风险。
针对这些痛点，随着技术迭代和临床方案设计的成熟，近年来TCE率先在实体瘤领域取得突破。2021年5月和2024年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）分别批准了两款TCE产品——Tebentafusp和Tarlatamab用于黑色素瘤和小细胞肺癌的治疗。
在靶点的选择上，新一代TCE的开发尽可能选择了在肿瘤中特异性更强的靶点，如小细胞肺癌中的DLL3，同时通过优化抗原识别臂的效价和亲和力，提高了对抗原高表达肿瘤组织的选择性。
但与此同时，CAR-T也在优化CAR构建体、确定创新的治疗组合策略等方面，展开了多维度尝试。在克服免疫抑制肿瘤微环境方面，通过组合策略，靶向肿瘤微环境中的免疫抑制分子，可以提高CAR-T的疗效。
在2024年10月发布于《自然》的一项研究中，美国研究人员对CAR-T细胞进行双重改造，即能靶向抗肿瘤GPC3靶点，又表达了有利于T细胞在肿瘤微环境中活化的白介素-15（IL-15），I期临床试验中12位实体瘤患者8人疾病得到控制。
此外，CAR-T也可以进行“双特异性”设计，即针对同时表达有两种肿瘤抗原的癌细胞，即提高了抗肿瘤活性，也避免了误伤只表达单一抗原的健康细胞。截至目前，全球正在开展的CAR-T实体瘤临床试验超过200项，涵盖胶质母细胞瘤、肺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌等。
2024年12月30日，科济药业宣布，旗下CAR-T产品舒瑞基奥仑赛注射液，针对晚期胃/食管胃结合部腺癌的中国关键II期临床取得初步阳性结果，试验组患者无进展生存期具有统计学意义，安全性良好。
公司称预计将在2025年上半年向中国国家药监局递交上市申请，有望成为全球首个针对实体瘤的CAR-T产品。
长远来看，尤其是在小细胞肺癌等强侵袭性实体瘤领域，虽然TCE率先实现了破冰，但其体现出的“绝对疗效”仍远谈不上满足了临床需求，CAR-T的“治愈潜力”特性，还将继续推动这一赛道研发持续升温。
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