文 | 菠萝
2024年最后一天，靶向药佐妥昔单抗在中国获批上市。
这是针对Claudin18.2靶点第一个上市的抗癌药，后面这个靶点预计还将有别的新药。今天就聊聊这个热门靶点背后的故事。
从首次Claudin 18.2靶点被发现到药物获批上市，走过了整整20多年。
紧密连接和Claudin
这个新靶点的故事，首先要从细胞和细胞连接说起。
我们都是多细胞生物，每个人都由几十万亿个细胞组成。在我们身体里，不同细胞间的连接、交流、分工、合作是生命的基础，不然我们就散架了。
有一种特殊的细胞间连接，是上皮细胞的“紧密连接”。上皮细胞，是位于表面皮肤或内部腔道表层的细胞，它们整齐地排列在一起，就像一群人排排站，手拉手，起到保护（比如皮肤），营养吸收（比如胃肠道）等作用。这些细胞能整齐排列，很重要原因就靠着细胞间的“紧密连接”。
“紧密连接”主要是靠一系列关键的跨膜蛋白分子相互作用实现的。1998年，日本科学家发现了一类新的跨膜蛋白质家族，取名为Claudin（缩写为CLDN）。这名字源自拉丁文Claudere，就是“关闭”的意思，因为这类蛋白就像闸门一样，对上皮细胞之间建立紧密连接，形成细胞屏障很关键。
Claudin蛋白建立的紧密连接
（蓝紫色为细胞上的Claudin蛋白）
来源：参考文献1
到目前为止，Claudin家族已经被发现了20多个成员，名字就按编号从Claudin1，Claudin2开始。不同的Claudin蛋白在不同细胞上表达，但主要功能都差不多，就是将细胞牢牢连接在一起。
好几个Claudin蛋白都被发现和癌症密切相关。比如，Claudin1与结肠癌相关，Claudin10和肝癌相关，而今天重点展开讲的Claudin18.2则和胃癌关系最密切。
Claudin18.2和胃癌
2001年，科学家成功分离出了一个新的Claudin蛋白家族成员，取名为Claudin18。有趣的是，Claudin18蛋白同时存在两个不同亚型，于是又分别命名为Claudin18.1和Claudin18.2。这俩兄弟从同一个基因而来，长得很像，主要区别是表达的器官不一样：Claudin18.1主要在肺里，而Claudin18.2主要在胃里。
Claudin18.2的表达尤其特别：绝大多数正常细胞都没有，几乎只存在于胃黏膜的上皮细胞中。它的存在对胃的健康很重要，因为没有细胞喜欢酸性的环境，即使胃里的细胞也一样。为了防止胃酸通过细胞间的缝隙渗透到更深层细胞里面，胃黏膜表面的上皮细胞表达了大量的Claudin18.2等蛋白，从而建立了密不透风的屏障。就像水泥一样，把细胞间缝隙封得死死地，从而实现了胃黏膜的保护功能。
很快，大家就发现Claudin18.2和癌症关系也非常密切，尤其是胃癌。
除了胃黏膜细胞，Claudin18.2在胃癌细胞上也有，很多时候量还不低，70%以上的亚洲胃癌患者都是Claudin18.2阳性，其中一部分是强阳性。所以Claudin18.2很快成为了重要的胃癌标记物。
随着研究开展，大家发现不止胃癌有，在别的癌症，尤其是消化系统肿瘤，比如食管癌、胰腺癌、胆管癌等，Claudin18.2的表达量也不低。在号称“癌症之王”的胰腺癌里，超过50%也是Claudin18.2阳性。它的表达量多少，经常和肿瘤细胞的恶性程度，以及转移和耐药都有关系。
大家最感兴趣的，还是开发药物。既然癌症细胞广泛高表达Claudin18.2，那能不能开发出针对性的新药？
答案是肯定的！只不过为了回答这个问题，科学家用了十多年！
第一个关键突破来自对比癌细胞和正常细胞的Claudin18.2蛋白，发现了一个重要区别：那就是蛋白在细胞上的具体位置不一样。
正常细胞和癌细胞的Claudin18.2蛋白表达不同
来源：参考文献1
正常细胞的Claudin18.2功能是建立“紧密连接”，所以都埋在细胞之间很深的连接处。但癌细胞不一样，它为了移动，细胞结构变得松散，所以Claudin18.2蛋白被翻转了出来，暴露在外面，这就成了一个天然的药物靶点。
这种异常暴露的蛋白，既可能被靶向药识别，也可能被免疫细胞识别。一旦识别异常的Claudin18.2，药物或细胞就可以针对癌细胞展开攻击。虽然正常胃黏膜细胞也有Claudin18.2蛋白，但因为不在表面，藏得很深，所以不容易被识别和误伤。
Claudin18.2药物开发
Claudin18.2和经典的肿瘤靶点HER2有很多相似之处：它们都在部分癌症中高表达，都处在癌细胞的表面，所以很适合开发靶向药，尤其是抗体药。
当年，由于发现HER2蛋白在乳腺癌中的高表达，科学家开发出了HER2抗体靶向药，能直接阻断癌细胞生长信号，还能激活免疫反应。它的出现开启了乳腺癌靶向治疗时代，也一举改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运。
现在，科学家们想在Claudin18.2上重复HER2的成功故事。
前面提到，Claudin18.2最早是德国科学家发现的，很巧的是，针对它的药物最早也是德国公司开发的。2008年，专注于抗体药物开发的公司Ganymed就开发了针对Claudin18.2的抗体药物，代号为IMAB362（也就是现在的佐妥昔单抗），用于胃癌的治疗。
说起Ganymed，它的联合创始人Özlem Türeci和Ugur Sahin夫妇挺传奇的。他们俩现在是行业内家喻户晓的绝对大神，因为不仅Ganymed公司后来成功被收购，他们还一起创立了后来更有名的BioNTech！没错，就是那个新冠时期靠mRNA疫苗而一战成名的公司！真的是牛人恒牛。
说回Claudin18.2的抗体靶向药。2016年，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，IMAB362的2期临床研究结果首次公布。比起单用化疗，Claudin18.2靶向药+化疗的组合显著提高了Claudin18.2阳性的晚期胃癌患者的生存期！
就在同一年， Ganymed公司就被大型跨国药企用14亿美金的高价收购了，主要就是看中了这个产品的潜力。不过，抗癌新药开发真的很不容易，此后又过了整整8年，经过两个成功的3期大型临床研究，直到2024年，第一个Claudin18.2靶向药才终于成功冲线，在日本、欧洲、北美陆续获批，和化疗联合治疗晚期胃癌。就在最近几天，这款新药在中国也正式获批上市。
这款靶向药的获批是个里程碑，因为这是全球上市的第一个针对Claudin18.2的靶向药物，也证明了Claudin18.2是一个有效的靶点。
Claudin18.2这个靶点值得中国患者关注，因为中国是胃癌第一大国，占了全世界近40%患者。在一个重要的3期临床研究中，入组的中国患者就占了30%。
随着Claudin18.2药物的上市，胃癌的精准治疗方案又多了一个重要选择。它会直接改变胃癌患者的临床分型。现在，晚期胃癌患者诊断后，除了推荐检测HER2蛋白（靶向药），dMMR蛋白（免疫药）和PD-L1蛋白（免疫药）之外，也需要加上Claudin18.2蛋白检测了。
如果Claudin18.2蛋白表达量高，那就可以考虑靶向药+化疗。除了已经上市的靶向药，也可以和医生商量，看有没有Claudin18.2新疗法的临床研究机会。
Claudin18.2后续药物开发
对Claudin18.2靶向药来说，2024年第一个获批上市只是个开始。
根据HER2靶点的经验，对于这种癌细胞表面高表达的靶点，药物开发有很多方向，随着抗体药取得成功，一定还会衍生出更多药物。主要可以分为四大类：
单克隆抗体药物。目前获批的就是这种。抗体识别细胞后，通过直接杀伤癌细胞和激活免疫系统清除癌细胞两种方式起效。
抗体偶联药物。简称ADC，在抗体药上绑定化疗药。利用特殊抗体将化疗药精准输送到肿瘤细胞，提高疗效，减少系统毒性。
双特异性抗体。一种特殊的抗体，能同时结合两个靶点。抗体的一个靶点可以在肿瘤细胞上，比如Claudin18.2，而另一个靶点在免疫细胞上，这样就可以把免疫细胞和肿瘤细胞拽到一起，让免疫细胞更好地攻击癌细胞。
CAR-T细胞疗法。一种细胞疗法，通过改造患者的T细胞，使其识别和攻击表达Claudin18.2的癌细胞。
好消息是，除了已经获批上市的Claudin18.2靶向药，上面各种新疗法都已经看到了不同程度的积极信号，有的在临床研究中帮助晚期癌症患者实现了肿瘤缩小和长期生存，上市只是时间问题。
由于癌细胞的复杂性，Claudin18.2靶向药也会有耐药问题，所以耐药机制和科学序贯用药是重要研究方向。联合用药是大势所趋，Claudin18.2靶向药这次获批是和化疗联合使用，未来可能还会和别的靶向药或者免疫药联用，反正目标就是实现对癌症的长期控制，甚至临床治愈。
是药三分毒，Claudin18.2靶向药也有副作用，比如可能导致胃黏膜损伤，所以使用时候一定要和主治医生密切配合。
总而言之， Claudin18.2是个值得中国患者，尤其是胃癌和消化道肿瘤患者了解的新靶点。科学在不断进步，新药越来越多，祝福更多人能实现长期和癌共存，积极享受生活！
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：
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