目前，尽管肺癌靶向治疗已经证实能够显著延长晚期患者的总生存期（OS），且寡残留/寡转移的患者在经过靶向治疗后，进一步局部手术或者根治性放疗后，甚至可达到影像“CR”的状态（也就是通常认为的影像学无可见病灶残留），这类患者预期可以达到长期生存的目标甚至一小部分达到临床治愈。那么，对于这部分患者来说，是否可以暂时停止靶向药物并享受一段“药物假期”呢？
2024年6月13日，广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授团队在《JAMA Oncology》发表了题为“Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non−Small Cell Lung CancerA Nonrandomized Clinical Trial”的研究结果，首创晚期肺癌药物假期新模式。从“药不能停”到“药物假期”，为优化个体化治疗模式指出了新方向。本文特此整理研究重点内容，供读者参考。
来源： JAMA Oncology
这是一项基于前瞻性试验的探索性概念验证研究，研究纳入EGFR、ALK或ROS1基因突变的不可手术ⅢA、ⅢB或Ⅳ期成人肺癌患者60例。所有患者均经过TKI靶向治疗和局部治疗（LCT），若治疗后影像学检查未发现病灶，达到完全缓解，ctDNA或癌胚抗原（CEA）均为阴性，则停止治疗。中断治疗期间，患者每6周接受一次检查，每3个月进行一次随访，若期间发现患者病情进展，或ctDNA/CEA结果为阳性，则重新开始治疗3个月，然后再做检查，如果达到上述停药标准，则再次停止治疗。
研究方案
研究纳入60例患者，性别比例均衡，中位年龄58岁（范围：21-75岁）。其中50例患者接受了一线TKI治疗，10例患者接受了二线TKI治疗。既往TKI治疗时间中位为12.0个月（范围：3-65.9个月），治疗停止后中位随访时间为19.2个月（范围：3.8-29.7个月）。评估的主要终点是无进展生存期 (PFS)，次要终点是客观反应，下一次治疗间隔时间（TTNT），以及总生存期（OS）。
患者基线特征
患者具有较长的PFS，且可享受“药物假期”
研究结束时，共有47%（27/60）的患者发生疾病进展，中位PFS为18.4个月，12个月和24个月PFS率分别为67.7%和40.2%。中位停止治疗时间为9.1个月，无患者在停止治疗期间死亡。更具体的说，患者会存在三种情况：
A组（23.3% [14/60]）：长期无指标阳性，持续停止治疗。中位PFS未达到，中位停止治疗时间为20.3个月；
B组（51.7% [31/60]）：ctDNA/CEA结果为阳性，需要重新开始治疗。中位PFS为20.2个月，中位停止治疗2次，中位停止治疗时间为8.8个月；
C组（25% [15/60]）：疾病进展，ctDNA/CEA结果为阳性或阴性，需要重新开始治疗。中位PFS为5.5个月。
治疗中断不影响既往TKI患者再治疗疗效
研究人员采用TTNT来评估当前TKI药物治疗的持续时间 [可简单理解为患者当前使用靶向药的持续时间] ，有12例患者最终在接受TKI重新治疗时出现疾病进展（PD），从第一次治疗中断起始的中位TTNT为29.3个月。12和24个月TTNT分别为92.2%和74.1%。
研究人员同时观察了停止治疗后再次接受TKI治疗的客观缓解率，对于27例PD患者，其中24例在治疗中断中发生PD [12人达到CR，11人达到PR，1人SD，ORR为96%] 。值得注意的是，对于接受了TKI再治疗的患者，未发生3级或更严重的不良事件。
图4 TKI治疗、中断和再治疗的时间和持续时间
图5 TTNT和停药持续时间
PD患者转移模式及治疗策略
27例PD患者中，9例（33%）发生胸内转移，11例（41%）发生胸外转移，7例（26%）同时发生胸内和胸外转移。另外，3例接受了二次手术，1例接受了局部肋骨放疗。12例（44%）最终在接受既往TKI药物再治疗时出现疾病进展，并开始一线治疗；其中7例接受了第三代EGFR-TKI治疗，4例接受了化疗，1例接受了厄洛替尼和贝伐珠单抗联合治疗。
小结
该研究首次证实，基于ctDNA的适应性降阶TKI治疗策略，在部分携带驱动基因突变的晚期NSCLC患者中取得了可喜的成果。研究表明，对于晚期驱动基因阳性肺癌患者，原本的连续用药模式可以转变为密切监测下的间断用药模式，为评估接受TKI和LCT后晚期NSCLC患者是否需要停药提供了重要依据。
总体而言，这项研究不仅为肺癌靶向治疗的个体化应用开辟了新方向，同时也为其他需要长期用药的肿瘤治疗模式提供了宝贵的参考和借鉴。
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参考文献：
Dong S, Wang Z, Zhang JT, et al. Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2024 Jun 13.
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