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NMOSD患者出现无症状病灶？要小心了！
视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一组自身免疫介导的中枢神经系统炎症性疾病，以视神经炎和急性脊髓炎为主要临床特征[1]。在NMOSD中以视神经炎（optic neuritis，ON）起病的患者比例约占30%~50%[2]，患者多急性起病，迅速达峰，且多为双眼同时或相继发病，视功能受损程度严重，可出现视野缺损，视力明显下降，严重者仅留光感甚至失明，同时可伴有眼球转动痛[1]。
本期小编将介绍1例以ON起病的AQP4抗体阳性NMOSD女性患者的诊治经过，该名患者首次发作前于受凉后出现明显头痛，持续不缓解，1个月后出现双眼视力显著下降，急性期予以标准激素冲击治疗后视力仍然无明显改善，随后启动萨特利珠单抗联合甲泼尼龙冲击治疗，患者视力逐步恢复，规律接受萨特利珠单抗治疗，接受萨特利珠单抗第5剂皮下注射时患者双眼视力基本恢复正常，扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）评分从3分降至1分。
病例介绍
患者女，51 岁。
2024年4月23日，患者受凉发热后出现头痛，表现为右枕部持续性钝痛，伴右侧眼眶疼痛、流泪，按压时明显，于当地医院针灸理疗后疼痛症状缓解。
2024年5月23日，患者出现双眼视物模糊、视力下降，右眼更显著，头痛变化不显著。为改善头痛症状，前往神经外科行右侧枕大神经及枕小神经局部麻醉阻滞，经治疗后头痛缓解，行视力检查示双眼视力显著下降，右眼视力0.1，左眼视力0.2。眼底检查示右眼视盘模糊，左眼视盘界清色淡红。
随即完善脑脊液及血清AQP4抗体均示阳性，2024年6月4日完善眼眶MRI平扫及增强示右侧视神经眼内段及眶内段增粗并异常强化（图1），诊断上考虑NMOSD，治疗上予以甲泼尼龙1g起始冲击治疗，序贯减量后改为醋酸泼尼松口服维持，视力稍改善，但不明显。
图1 2024年6月4日眼眶MRI平扫+增强 A~C图：T1WI；D~F图：T2WI；G~I：T1WI增强 结果显示：右侧视神经眼内段及眶内段增粗并异常强化，考虑炎性改变
2024年6月17日患者再次就诊。查体示双眼视力下降，右眼更显著（右眼0.1，左眼0.2），视野检查配合欠佳，余神经系统查体无明显异常。完善胸椎MR示胸7-11节段脊髓异常信号，无强化（图2）。
图2 2024年6月21日胸椎MRI平扫+增强 A图：T1WI增强；B图：T1WI；C图：T2WI增强；D图：T2WI 结果显示：胸7-11节段脊髓异常信号，无强化
完善结核、肝炎等检测排除感染后，为控制病情，2024年6月25日启动萨特利珠单抗治疗，6月27日加用甲泼尼龙500mg静滴冲击治疗，随后规律接受萨特利珠单抗皮下注射联合口服激素治疗，治疗2个多月时患者左眼视力恢复正常（1.0），右眼视力恢复至0.8，EDSS评分从3分降至1分。
图3 患者双眼视力变化
病例讨论
本病例报道了一例以视神经炎为突出表现的女性AQP4抗体阳性NMOSD患者，伴有显著的头痛、眼眶痛症状，结合血清及脑脊液AQP4抗体阳性、临床症状（视力下降伴眼痛）、影像学结果（MRI示视神经眼内段及眶内段增粗并异常强化），患者最终确诊为AQP4抗体阳性NMOSD。起初予以甲泼尼龙冲击治疗，但视力无明显改善，随后启动萨特利珠单抗，联合甲泼尼龙冲击治疗并序贯减量至口服泼尼松，在启动治疗后随访2个多月时间内患者未再复发，双眼视力逐步恢复至基本正常，EDSS评分从3分降至1分。
前驱症状是疾病在第一次典型发作之前的一组早期体征或症状，此前帕金森病、阿尔茨海默病和多发性硬化被公认为具有前驱症状的中枢神经系统疾病[3]。但近期发现NMOSD患者在首次发作之前同样可能出现前驱症状，今年一项来自加拿大的回顾性研究调查了NMOSD首次发作前至少30天出现的神经系统症状[3]，结果显示，在116 名 NMOSD患者中，17名（14.7%）有前驱神经症状，其中16名为女性（94.1%），在接受大脑、眼眶和/或脊髓MRI的8名患者中有5名发现T2WI像病灶。患者前驱症状表现为：麻木/刺痛（n = 9）、神经性疼痛（n = 5）、视觉障碍（n = 4）、强直性痉挛（n = 2）、Lhermitte征（n = 2）、严重头痛（n = 2）、不协调（n = 2）、虚弱（n = 1）、精神病（n = 1）或癫痫发作（n= 1）。在前驱症状出现后的1.5~245个月（中位数14个月）内患者发生首次NMOSD发作。本例女性患者起初以头痛为突出表现，在1个月后头痛仍未缓解，并开始出现双眼视力下降症状，提示如能早期识别前驱症状，并完善头部MRI，或能提前进行干预从而阻止疾病发展。
NMOSD治疗包括急性期治疗和缓解期的疾病修饰治疗，急性发作期的治疗目标为减轻残疾症状、缩短病程、改善残疾程度[1]。但有研究显示，当前针对NMOSD的急性期治疗在实现这些目标方面仍有不足，一项来自德国的回顾性研究对185例NMOSD患者的871次急性发作急性期治疗过程及结果进行了统计与分析，结果显示，693次发作选择激素冲击治疗作为第一疗程，经治后仅17.0%获得完全缓解，65.4%获得部分缓解，在第二疗程继续进行激素冲击治疗，或联用血浆置换、免疫吸附或免疫球蛋白等手段干预，仍有患者因症状不能缓解进入第三、第四乃至第五个疗程[4]。本例患者以ON为突出表现，急性发作后视力迅速下降，起初选择激素冲击治疗（甲泼尼龙1g）并序贯减量至口服泼尼松，但视力未见改善，如何在恢复时间窗口较窄的NMOSD-ON[5]中寻求更有效的治疗方案？从该患者其他临床征象及其背后的机制中或许能找到答案。
本例患者在首次发作后1个月内完善胸椎MRI，发现胸髓节段异常信号，但其并未出现躯体运动、感觉或尿便障碍，这种无症状脊髓病灶（asymptomatic spinal lesions ，ASLs）的出现提示本例患者可能存在因免疫治疗不足而引起的潜在炎症活动[6]。IL-6作为一种促炎因子，在急性和慢性炎症中均发挥核心作用，在NMOSD中IL-6通过诱导初始T细胞极化为Th17细胞、抑制Treg细胞分化、促进B细胞分化为浆母细胞/浆细胞并分泌致病性抗体激活外周细胞/体液免疫，破坏血脑屏障/血眼屏障结构与功能从而使致病性抗体及促炎细胞进入中枢神经系统，促进少突胶质细胞损伤和小胶质细胞激活、继发性脱髓鞘和神经元损伤加速炎症级联反应[7-10]，通过阻断IL-6信号通路可抑制体内炎症活动。因此在本例患者发病1月后，为其选择了萨特利珠单抗联合激素再次冲击治疗，最终患者视力、视野快速恢复，并且在萨特利珠单抗治疗至今未发现过敏反应或感染、血细胞减少或肝功能障碍等不良事件。
专家点评
本病例报道了一例首次发病即出现视力严重下降的 NMOSD 患者，以头痛、眼眶痛、双眼视力下降为主要临床表现，起初予以激素冲击治疗效果欠佳，并发现无症状脊髓炎。对于存在亚临床活动的脊髓、脑实质、视神经病灶，需重点关注，因为有关NMOSD队列研究的最新结果表明，缓解期间的无症状病灶通常提示患者当前免疫治疗不足，并且还预示着患者即将经历复发[6]。此时仅根据临床症状、量表等可能无法充分捕捉疾病活动和进展，有必要对其进行影像学评估，通过病灶位置了解随后可能出现的复发症状，并尽早制定更有效的免疫治疗方案。
本例患者在起病之初选择激素冲击治疗，但视力改善并不显著，在通过胸椎MRI发现胸髓ASLs后，果断选择激素冲击联合萨特利珠单抗，强化抗炎治疗，最后视力快速恢复，EDSS评分快速改善，随访半年以来未再复发，无并发症及感染，提示抗IL-6单抗不仅可用于NMOSD缓解期预防复发，也可能是急性期补充或添加治疗的一种有效手段。
专家简介
卜 宁
西安交通大学第二附属医院
神经内科
副主任医师，硕士研究生导师
陕西省中西医结合学会罕见病专业委员会副主任委员
陕西省医师协会神经内科医师分会常委
陕西省卒中学会青年委员会副主任委员
陕西省国际医学交流促进会神经免疫分会副主任委员
陕西省国际医学交流促进会神经内科分会秘书长
西安医学会神经内科分会神经免疫学组副组长
陕西省渐冻人关爱互助协会副会长
澳大利亚Florey脑病研究所访问学者
专家简介
袁 思
学历：5+3一体化硕士研究生
专业：神经病学
职称：神经内科住院医师
方向：主要从事神经内科免疫病、罕见病及脑血管病的临床诊治和临床研究，参与数项国家级及省级科研项目
学术任职：陕西省医师协会第二届神经内科分会会员，陕西省老年学和老年医学学会第一届神经内科专业委员会委员，陕西省中西医结合学会第一届神经内科专业委员会青年委员、陕西省中西医结合学会第一届罕见病专业委员会青年委员。
参考文献：
[1] 中国免疫学会神经免疫分会,黄德晖,吴卫平,等.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021, 28(6):14.
[2] 王玲, 杨晖. 视神经脊髓炎谱系疾病相关视神经炎治疗研究进展[J]. 眼科学报, 2023,38(03):245-252.
[3] Rotstein D L, et al. Mult Scler, 2024,30(10):1331-1340.
[4] Kleiter I, et al. Ann Neurol. 2016 Feb;79(2):206-16.
[5] Wingerchuk DM, et al. Lancet Neurol. 2007; 6(9):805–815.
[6] Cao S, et al. Ann Clin Transl Neurol, 2024,11(4):905-915.
[7]Kawachi I, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2017,88(2):137-145.
[8]Takeshita Y,et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Oct 19;8(6):e1076.
[9] Katsura Y.Presented at: ECTRIMS 2023;P115
[10]Fujihara K, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).
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