编辑丨王多鱼
排版丨水成文
王鹏飞，复旦大学青年研究员，博士生导师，海外高层次青年人才。2006-2010年就读于北京师范大学并获得学士学位；2010-2015年就读于复旦大学生命科学学院并获得博士学位；2015-2019年于美国洛克菲勒大学从事博士后研究；2020-2021年任美国哥伦比亚大学助理研究员，2021年7月入职复旦大学生命科学学院。连续入选科睿唯安“全球高被引科学家”和爱思唯尔“全球前2%顶尖科学家” 榜单；曾获“上海科技青年引领35人计划”提名奖、阿里巴巴达摩院“青橙优秀入围奖”等。
王鹏飞长期从事新发传染病防治方面的研究，包括针对病毒的抗体和药物筛选、疫苗评估等。至今发表论文80多篇；累计引用10000余次；其中以（共同）第一或通讯作者身份在 Nature（3篇）、Nature Reviews Immunology、Cell Host & Microbe（3篇）、Cell Discovery（3篇）、PNAS 等期刊发表论文30多篇；申请专利十多项，其中5项获授权。
本文系统总结了王鹏飞作为通讯作者在2024年发表的10篇论文。
一、系统揭示奥秘克戎最新变异株免疫逃逸特征和机理
2020年底开始陆续出现的一些新冠病毒突变株因其更强的传播力在人群中迅速蔓延。尤其是奥秘克戎（Omicron）突变株因其刺突蛋白聚集众多的突变而备受关注，且不断进化产生各种新亚型流行至今，引发了国际社会的广泛关注。这些变异株对于现有疫苗和抗体疗法是否有效？它们具体的免疫逃逸机制是什么？回答这些问题对于评估现有和开发新的防治策略具有直接的指导意义。
2024年1月10日，王鹏飞团队在 Cell 子刊Cell Host & Microbe上发表题为：Enhanced neutralization of SARS-CoV-2 variant BA.2.86 and XBB sub-lineages by a tetravalent COVID-19 vaccine booster 的研究论文。
该研究报道了神州细胞研发的四价新冠疫苗 SCTV01E作为加强针对 30 种不同新冠变异株的交叉中和能力及细胞免疫水平。研究评价了 BA.5 或 BF.7 突破感染、XBB 突破感染以及四价新冠疫苗加强针接种血清的中和能力，发现 XBB 最新变异株以及 BA.2.86 虽然相对于 XBB.1.5 携带更多的突变位点但并没有展现出更强的逃逸能力。
细胞免疫研究发现，针对新变异株的记忆 B 细胞水平也有一定程度地降低，但是突破感染以及加强针能提升体内记忆 B 细胞水平。研究发现，与仅接种灭活疫苗或接种灭活疫苗后突破感染相比，SCTV01E 疫苗加强免疫对变异株产生了更高的中和抗体和病毒特异性记忆 B 细胞，表明开发新型多价疫苗可更有效地抵御病毒持续变异。
2024年5月9日，王鹏飞团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Robust neutralization of SARS-CoV-2 variants including JN.1 and BA.2.87.1 by trivalent XBB vaccine-induced antibodies 的研究论文。
该研究显示，威斯克 3 价 XBB 疫苗针对多种新冠变异株比 XBB 突破感染者诱导了更强的中和抗体反应，可有效对抗广泛的新冠病毒变异株。研究招募了两组在接种三剂灭活新冠疫苗后出现 BA.5/BF.7 突破性感染的参与者：其中一组接种了威斯克 3 价 XBB 疫苗，而对照组则在随后经历了 XBB 毒株感染。
研究发现，针对高度逃逸性的 JN.1、BA.2.86、BA.2.87.1和BA.5变异株，威斯克的三价疫苗能够诱导比 XBB 再感染更高更广的中和抗体水平，提示更新的含最新成分的多价疫苗对变异株具有更好的免疫反应。研究还完成了对新冠病毒最近备受关注的 BA.2.87.1 的评估，发现其 NTD 两个大的缺失对其逃逸有明显贡献。
2024年10月9日，王鹏飞等团队在Nature Communications期刊发表了题为：Lineage-specific pathogenicity, immune evasion, and virological features of SARS-CoV-2 BA.2.86/JN.1 and EG.5.1/HK.3 的研究论文。
这项研究不仅揭示了 SARS-CoV-2 JN.1 毒株如何迅速崛起，成为全球主流毒株的秘密，更为我们理解病毒的变异和进化机制提供了宝贵的科学依据。与 BA.2.86 毒株相比，JN.1 毒株在刺突蛋白上只多了一个 L455S 突变，但 JN.1 凭借其独特的 L455S 突变，不仅击败了其他流行变异株，更在全球范围内迅速传播，成为 2024 年初的主流循环毒株。
研究显示，L455S 突变不仅提高了病毒进入细胞的效率，还使得 JN.1 在 hNECs 中的刺突蛋白切割更为高效。这些结果表明，JN.1 的强大传播性不仅与其获得的免疫逃逸能力有关，还与其在 hNECs 中的更高感染力有关。这意味着，JN.1 毒株能够更轻松地突破人体的第一道防线，实现高效的感染和传播。
二、开发高效广谱抗病毒中和抗体，并解析作用机制
中和抗体是预防和治疗病毒感染的重要手段，但由于新冠病毒的持续变异，早期研发的中和抗体往往在临床试验完成前就被新发变异株逃逸，抗体药物的研发速度往往赶不上新冠病毒的变异速度。因此，广谱高效抗体的发现和机制研究十分重要。
2024年2月6日，王鹏飞团队在Cell Discovery期刊发表了题为： Potent and broadly neutralizing antibodies against sarbecoviruses induced by sequential COVID-19 vaccination 的研究论文 。
该 研究选取了一个特殊的五针新冠疫苗接种者，通过单 B 细胞测序加上计算机辅助筛选的方法，获得了 86 个可能对多种冠状病毒存在潜在交叉反应的单克隆抗体。而后通过体外结合、假病毒中和以及活病毒中和等实验锁定了 3 个候选抗体，其中 PW5-5 和 PW5-535 能有效中和 SARS-CoV、SARS-CoV-2 和 SARSr-CoV （统称为沙贝病毒） ，展现出很好的广谱中和活性；PW5-570 虽仅中和 SARS-CoV-2，但其活性极强，IC50 为 1 ng/ml。利用冷冻电镜解析这三个抗体与 S 三聚体的复合物结构，分析表明 PW5-570 的表位大多与 RBM 重叠，阻止 S 与受体 ACE2 结合；PW5-5 和 PW5-535 结合 RBD 中更保守且不重叠的表位。PW5-5 诱导 RBD 向外移动，导致 S 构象不稳定；PW5-535 可以阻止 ACE2 附着，其表位还包含 SD1 前端，为解释抗体的中和机制以及广谱活性提供了结构基础。利用病毒感染的叙利亚黄金仓鼠模型评估抗体的体内抗病毒作用，进一步证明 PW5-570 具有很强的体内抗新冠病毒能力；PW5-5 和 PW5-535 具有对抗新冠 XBB 毒株以及 SARS-CoV 感染的广谱活性。
该研究的意义在于从仅接种新冠疫苗的健康者体内成功分离出具有广谱中和多种冠状病毒活性的单克隆抗体，揭示了多次疫苗接种可以诱导机体产生针对沙贝病毒的广谱中和抗体。
2024年9月11日，王鹏飞团队在Emerging Microbes & Infections期刊发表题为：Bispecific Antibodies Provide Broad Neutralization of Emerging Beta-Coronaviruses by Targeting ACE2 and Viral Spikes 的论文。
该研究成果令人振奋，表明双特异性抗体（bsAb）不仅能中和 SARS-CoV-2 及其变种，还可广泛适用于其他 β 冠状病毒，包括 SARS-CoV、MERS-CoV 以及动物来源的冠状病毒。这些 bsAb 展现出对多种致病株及其变异的持续有效性，其全面的中和谱使它们成为未来疗法开发的有力候选者。
研究团队开发的双特异性抗体采用一种创新策略：一端与病毒抗原结合，有效中和病毒并阻止其附着及进入宿主细胞；另一端则靶向特定细胞受体，阻断病毒与受体的相互作用。研究团队运用了“Knob-Into-Hole” CrossMab 或 IgG-scFv 技术，将针对 SARS-CoV-2 或 MERS-CoV 的抗体与针对 ACE2 的抗体成功配对，构建了一套全面的双抗文库。特别地，抗体 H11B11_m336 和 m336_H11B11 展示出对所有测试的 SARS-CoV-2变 异株、SARS-CoV、MERS-CoV 以及多种动物冠状病毒的有效中和作用。这一策略不仅有效应对当前疫情带来的挑战，而且还为预防未来可能的人畜共患病毒溢出事件提供了强有力的工具。
三、探索新型广谱通用疫苗，建言未来疫苗开发
先前获批紧急使用的第一代新冠病毒疫苗，虽可降低新冠病毒感染者的重症率及住院率，但对于高度变异的 Omicron 变异株和亚变体几乎全部失效。因此，研发可以激发高效、长效和广谱免疫反应的新型疫苗成为当务之急。
2024年4月26日，王鹏飞团队在Vaccines期刊发表了题为：Longitudinal Analysis of Humoral and Cellular Immune Response up to 6 Months after SARS-CoV-2 BA.5/BF.7/XBB Breakthrough Infection and BA.5/BF.7-XBB Reinfection 的研究论文 。
研 究团队对经历新冠 BA.5/BF.7/XBB 突破感染或 BA.5-XBB 再感染的健康个体进行了为期 6 个月的纵向免疫反应评估。通过研究抗体反应、记忆 B 细胞和分泌 IFN-γ 的 CD4+/CD8+ T 细胞对几种 SARS-CoV-2 变异的反应，观察到免疫反应的每个组成部分都表现出不同的动力学。尽管 BA.5 /BF.7/XBB 突破感染或 BA.5-XBB 再感染在早期时间点诱导相对较高的针对 Omicron 亚变体的结合和中和抗体滴度，但是随着时间的推移迅速降低。在 BA.5 突破感染组，BA.5 和 XBB.1.16-RBD 特异性记忆B细胞、静息记忆 B 细胞和中间记忆 B 细胞的频率随时间逐渐增加。WT/BA.5/XBB.1.16 三聚体诱导分泌 IFN-γ的CD4+/CD8+ T 细胞的频率随时间保持稳定。
该研究表明，突破性感染的个体抗体水平迅速下降，但具有相对稳定的细胞免疫，可以在将来接触新抗原时提供一定程度的保护，为新型疫苗开发提供了思路。
2024年8月15日，王鹏飞团队等在Science Bulletin期刊发表了题为：Development of T cell antigen-based human coronavirus vaccines against nAb-escaping SARS-CoV-2 variants 的综述论文 。
该论 文阐述了针对逃逸中和抗体的新冠突变体开发基于T 细胞抗原的人类冠状病毒疫苗的研究策略并概述了T细胞疫苗的优势与挑战。中和抗体等体液免疫反应往往比细胞免疫反应减弱得更快，广谱性更差，而长效 T 细胞可直接杀死受感染细胞或帮助其他免疫细胞来抗击病毒感染和降低重症率。T细胞也具有更为广谱的交叉免疫反应性。论文提出了高度突变的变异株不太可能逃脱持久而广谱的T细胞交叉免疫反应。因此，研究基于T细胞抗原的人冠状病毒疫苗，可作为将来对抗具有中和抗体抗性的新发新冠突变株的加强手段。另外，T细胞抗原也可嵌合在基于B细胞抗原的现有疫苗中，以增强疫苗的免疫效果。该论文进一步从记忆性T淋巴细胞免疫调节、不同疫苗研发平台及适用于免疫缺陷型病人T细胞疫苗的角度，概述了新冠变异株和其他人冠状病毒蛋白的T细胞抗原疫苗的最新研究进展。
2024年9月16日，王鹏飞团队在Journal of Medical Virology期刊发表题为：Broad‐spectrum coronavirus neutralization induced by hetero RBD‐Fc protein vaccine 的研究论文 。
研究团队利用“Knob-into-Hole”技术，构建了多种异源二聚体和四聚体 RBD-Fc 蛋白疫苗，这种新型的重组蛋白候选疫苗能够对包括 SARS-CoV、SARS-CoV-2 和 MERS-CoV 在内的多种冠状病毒的中和抗体。研究结果表明，构建的异源二聚体和异源四聚体 RBD-Fc 蛋白疫苗在小鼠模型中诱导了优越的中和反应。此外，这些异源四聚体蛋白疫苗还展现出了增强的细胞免疫反应，这对于提供长期保护至关重要。研究团队指出，这些发现为未来疫苗设计和开发策略提供了参考，突出了开发通用疫苗以对抗当前和未来冠状病毒威胁的重要性。
四、团队其他传染病防控方面研究
2024年9月17日，王鹏飞团队在Journal of Virology期刊发表题为：Vascular endothelial growth factor receptor 2 as a potential host target for the inhibition of enterovirus replication 的研究论文 。
肠 道病毒71型（Enterovirus 71，EV-A71）为嗜神经性病毒，属于小 RNA 病毒科肠道病毒属，是手足口病（Hand，foot and mouth disease，HFMD）的主要病原体之一。手足口病是一种全球性疾病，部分患者可引起多种中枢神经系统并发症，甚至致命性死亡。然而，目前还没有临床获批的针对 EV-A71 的抗病毒药物。
该研究发现，帕唑帕尼（Pazopanib）具有广谱抗肠道病毒的作用，并揭示 VEGFR2 可能是肠道病毒复制的潜在宿主依赖因子，可作为开发抗肠道病毒疗法的靶标。
2024年4月19日，王鹏飞团队等在Microorganisms期刊发表了题为：Comparative Analysis of Bisexual and Parthenogenetic Populations in Haemaphysalis Longicornis 的研究论文 。
该 研究通过对有性生殖和孤雌生殖种群的比较分析，探讨了长角血蜱在不同繁殖方式下的生物学特性和适应性。研究发现，与有性生殖种群相比，孤雌生殖种群个体生长速度较快，繁殖周期较短，且能够在缺乏雄性个体的环境中独立繁殖，这种生物学优势使其能够在特定环境中更好地生存和扩张。团队对两种繁殖模式的种群在基因表达和生理特征上的差异进行了分析，揭示了孤雌生殖可能通过某些独特的遗传机制来适应复杂的环境条件。
这项研究为理解孤雌生殖在蜱类等节肢动物中的生态学意义提供了新的视角，也为未来研究孤雌生殖物种的遗传机制和适应性演化提供了宝贵的参考，为控制蜱类相关疾病的传播提供了潜在的策略和启示。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(23)00462-6
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01849-6
https://www.nature.com/articles/s41467-024-53033-7
https://www.nature.com/articles/s41421-024-00648-1
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2024.2404166
https://www.mdpi.com/2076-393X/12/5/464
https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.02.041
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.29917
https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01129-24
https://www.mdpi.com/2076-2607/12/4/823