非小细胞肺癌(NSCLC)中神经营养因子受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合发生率约为0.2%,此外,高达40%的晚期NSCLC患者会发生中枢神经系统 (CNS)转移,因此迫切需要针对NTRK融合的有效药物。拉罗替尼和恩曲替尼是美国和欧洲批准用于治疗NTRK融合阳性实体瘤患者(包括NSCLC)。然而,临床前数据显示拉罗替尼在CNS中的暴露有限;不过, 恩曲替尼是一款专为增强颅内疗效而设计的强效TKI 。
在3项I/II期研究 (ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2) 的综合分析中,恩曲替尼为NTRK融合阳性实体瘤患者带来深度且持久的全身和颅内疗效, 对NTRK融合阳性NSCLC患者的客观缓解率(ORR)为64.5%(数据截至2021年8月2日)。近期,研究者报道了恩曲替尼综合分析的最新结果,与既往相比,本次随访时间更长和患者队列更大、并重点关注NSCLC患者的疗效和安全性。
研究方法
研究入组截止时间2021年7月2日,由于ALKA-372-001研究未纳入NSCLC患者,因此仅对STARTRK-1(1期)和STARTRK-2(2期全球篮子试验)中的NSCLC人群进行分析。
研究纳入≥18岁的局部晚期/转移性NTRK1/2/3融合阳性NSCLC患者,之前未接受过TKI治疗,患者服用恩曲替尼 600mg 每天一次,直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性。疗效可评估人群的随访时间≥12个月。
研究主要终点为ORR和缓解持续时间(DoR),次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、颅内疗效和安全性。
研究结果
试验人群
数据截止2022年8月2日,共51例患者疗效可评估。患者中位年龄60岁,51%的患者为男性,27.5%的患者接受过≥2线治疗,39.2%(20例)的患者经研究者评估存在脑转移[10例既往接受过脑部放疗;其中27.5%(14例)BICR确认脑转移],共识别出21个NTRK融合伴侣,最常见的为TPM3。中位随访时间为26.3个月。
患者基线特征
临床疗效
在可评估疗效的患者中,ORR为62.7%,其中6例达到完全缓解(CR),26例达到部分缓解(PR)。中位缓解持续时间(DoR)为27.3个月,12个月DoR率达到82.4%。中位PFS为28.0个月,12个月PFS率为71.6%。中位OS为41.5个月,12个月OS率达到81.3%。
无论基线时是/否合并脑转移,均观察到不同程度的缓解,ORR分别为60.0%和64.5%。基线伴研究者评估的CNS转移患者的中位PFS略好,为28.3个月;无CNS转移患者的中位PFS为28.0个月。
18例初治患者,ORR 为66.7%,中位DoR为30.9个月,中位PFS为19.4个月。
可评估疗效的患者和基线有无脑转移患者的疗效
A:靶病灶的最佳疗效;B:恩曲替尼治疗时间和最佳疗效;C:DoR
A:PFS;B:OS
颅内疗效:在疗效可评估的患者中,颅内中位进展时间尚未达到,仅发生3起事件(1例出现新发病灶,2例疾病进展)。在14例经BICR评估确认脑转移的患者中,颅内ORR为64.3%,7例(50%)患者达到了颅内完全缓解(CR)。颅内DoR为55.7个月,颅内PFS为32.7个月。
颅内中位进展时间
基线伴脑转移患者颅内疗效(BICR评估)
安全性
安全性评估人群包括55例接受过≥1剂恩曲替尼治疗的NSCLC患者。中位治疗时间为14.7个月,94.5%的患者发生了治疗相关不良事件(TRAE),多为1/2级,严重TRAE发生率为14.5%,未发生4-5级TRAE。
最常见的轻度不良事件为味觉障碍和血肌酐升高;24例(43.6%)患者发生3级TRAE,最常见的是体重增加(10.9%)。因TRAE导致的停药、减量和剂量中断发生率分别为5.5%、23.6%和32.7%。
安全性
小 结
恩曲替尼对晚期NTRK阳性NSCLC患者具有持久的系统疗效,无论有无脑转移。还显示了对有脑转移的NTRK阳性NSCLC患者具有深度和持久的颅内疗效。并且安全性可控。
参考资料
Cho BC, Chiu CH, Massarelli E, et al. Updated efficacy and safety of entrectinib in NTRK fusion-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2023 Dec 15;188:107442. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107442.
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