*仅供医学专业人士阅读参考
自获批1年多以来日本已有超过5000例AD患者接受仑卡奈单抗治疗。
阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease, AD）是目前最常见的痴呆类型，占所有痴呆病例的60%-70%，是65岁以上老年人致残、致死的重要原因之一。既往药物仅能缓解症状，无法延缓残疾进展，近年来AD对因药物的出现为AD治疗带来希望曙光，尤其仑卡奈单抗更是成为20年来全球首个获得FDA完全批准的AD治疗新药，目前该药陆续在国内外获批并逐渐应用于临床实践，而在真实世界中积累使用经验对于指导更广范围内的用药至关重要。
自2023年7月仑卡奈单抗获得美国FDA完全批准后，2023年9月仑卡奈单抗在日本获批，日本成为全球批准该药物上市的第二个国家。2024年1月该药物正式进入我国。进入临床后仑卡奈单抗的应用情况，包括临床使用流程、疗效、安全性数据等均备受关注。在2024年11月21日~23日召开的第43届日本认知障碍学会年会上，医学界有幸采访了东京都健康长寿医疗中心岩田淳教授，分享当前日本AD的诊疗现状以及使用仑卡奈单抗的宝贵经验。
图1 大会现场
追缉AD致病元凶，仑卡奈单抗成为“众望所归”的对因治疗药物
AD患者主要表现为进行性认知功能下降，从早期记忆丢失逐渐发展为语言障碍、执行力下降、精神行为失常等多维度的认知功能障碍[1]。目前认为AD是一个连续疾病谱，根据其严重程度分为无认知功能障碍、主观认知功能下降（SCD）、轻度认知功能损伤（MCI）、轻度痴呆、中度痴呆和重度痴呆六个阶段[2]。现有研究提示Aβ累积最早发生在AD患者出现认知功能障碍之前的十数年, 因而早期识别认知功能下降患者脑内的Aβ，包括症状不典型或处于临床早期/前期的AD病例，并且尽早干预是改善AD患者预后和疾病结局的重中之重[3]。
目前AD的新药研发主要围绕现有的AD致病假说开展，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）致病假说、Tau蛋白致病假说、氧化应激假说、金属离子假说、神经炎症假说、自噬假说和胆碱能假说。仑卡奈单抗主要针对Aβ开发，一方面可通过与毒性最强的寡聚体和原纤维形式的Aβ结合发挥清除Aβ斑块的作用，另一方面还可减缓tau病理，这使其在AD治疗上表现出令人瞩目的效果。
图2 仑卡奈单抗在本次年会上颇受关注
仑卡奈单抗III期临床研究Clarity AD显示，对于早期AD患者（包括由AD导致的MCI或轻度痴呆），使用仑卡奈单抗治疗具有显著延缓AD进展的作用，治疗组患者临床痴呆评分总和（CDR-SB）下降，在治疗18个月时较安慰剂组减少了27%（1.21/1.66）[4]。在今年7月召开的阿尔茨海默病协会国际大会（AAIC）上仑卡奈单抗3年治疗长期数据公布，结果显示，从18个月到36个月，仑卡奈单抗的获益持续增加，较对照组临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）评分差异从0.45增加至0.95[5]。在安全性方面，长期治疗数据表明，仑卡奈单抗治疗的不良反应主要发生在治疗前6个月，在治疗12至24个月和治疗24至36个月后，非ARIA相关不良事件的比例逐渐降低。在随机对照研究中取得出色表现并陆续于国内外获批后，仑卡奈单抗逐渐应用于临床实践，如何才能更合理、安全地应用这一创新药物，从而为患者带来确切获益呢？
建立标准化临床评估流程，严格筛选用药患者
根据东京都健康长寿医疗中心（Tokyo Metropolitan Institute for Geriatrics and Gerontology，TMIG）的数据，目前在日本处方仑卡奈单抗要求患者符合以下特征：临床诊断为MCI或轻度痴呆，MMSE评分不低于22分（22-30），CDR-SB评分0.5或1分，同时脑脊液Aβ42/40或Aβ-PET阳性。具体到TMIG的临床实践，由初级保健医生（Primary Care Physicians，PCPs）转介来的患者，首先应经过神经科、精神科和痴呆门诊的联合评估，MCI和轻度痴呆患者（MMSE 22-30，辅助检查结果支持AD诊断）被进一步转介到DMT门诊进行更详细的评估，随后经由脑脊液检测或PET明确脑内Aβ阳性，最终确定符合仑卡奈单抗的使用标准后进行治疗（图3）。
图3 使用仑卡奈单抗治疗的临床评估流程
据岩田淳教授介绍，截止到2024年10月31日，TMIG共收到312患者使用仑卡奈单抗治疗的申请，其中68%为女性，平均年龄76.6岁（44-95岁），最终135名患者被转介到DMT门诊进行下一步评估。未被转介的原因包括：MMSE评分过低（小于22分，最大比例），需远距离访视，MRI 提示存在仑卡奈单抗使用禁忌症等。在确定脑内Aβ阳性的评估中，日本患者选择Aβ-PET的人数（73，59%）多于选择脑脊液检测（50.41%）。
在患者组成方面，在Clarity AD研究入组的患者中，AD源性MCI占61.5%，轻度痴呆患者占38.3%，而TMIG受试患者的组成比例与之相仿，分别为61%和39%。在CDR评分分类方面，Clarity AD中 CDR 为1分的患者占11%，其余89%的患者CDR评分均为0.5分，TMIG中对应患者比例分别为19.2%和80.8%。据统计，目前仑卡奈单抗已在日本全国500~600家医院开展治疗，有超过5000例符合处方条件的患者正在接受治疗，其中80%患者诊断为AD源性MCI。
安全性可控，真实世界中仑卡奈单抗所致ARIAs概率有所降低
回顾Clarity AD研究，其入组的898名患者中有88例为日本患者。跟总体人群相比，日本受试者的ARIAs发生率更低（12.6% VS 4.5%）。在水肿方面，日本受试者的症状性ARIA-E和重型ARIA-E发生率均为零，Clarity AD中分别为2.8%和0.8%。在出血方面，Clarity AD中整体人群ARIA-H发生率为16.5%（148/898），日本受试者为11.4%（10/88）。
在真实世界中，日本患者接受仑卡奈单抗治疗后的ARIAs发生率如何呢？首先，ARIAs的检出率有赖于MRI的密切监测，日本在仑卡奈单抗的药物包装说明书中标明了强制性头颅MRI安全扫描的时间点，除了使用仑卡奈单抗治疗前的基线扫描外，分别需要在第5次（T5 MRI）、第7次（T7 MRI）、第14次（T14 MRI）输注前进行头颅MRI扫描，以确保药物使用安全性（图2）。
图4 使用仑卡奈单抗治疗期间进行强制性头颅MRI安全性扫描流程
据统计，目前日本全国共有194名患者报告了246例ARIA相关不良事件，其中包括107例ARIA- H（4例严重型），117例ARIA- E（11例严重型）和4例脑出血不良事件（4例严重型）。TMIG也报告了ARIA相关不良事件，在进行T5 MRI扫描之前的74名患者中，有1例出现轻度ARIA-E合并中度ARIA-H的病例，该患者在暂停仑卡奈单抗输注后出现中度ARIA-H，因此终止了治疗。另外还报告了1例中度ARIA- E和1例中度ARIA-H不良事件。在进行T7 MRI扫描之前的65名患者中，TMIG报告了1例轻度ARIA-E，因其随后进展为中度ARIA-E而暂停了仑卡奈单抗的使用。在进行T12 MRI扫描之前的28名患者中，TMIG报告了3例轻度ARIA-H不良事件。这与仑卡奈单抗所致ARIAs主要发生在前6个月，且严重程度随时间逐渐下降的印象保持一致。
在整体药物相关不良事件发生率方面，据统计，截止到2024年10月31日，日本全国有391名接受仑卡奈单抗治疗的AD患者报告了541例药物不良事件，其中包括23例严重不良事件报告。在TMIG记录到的输液不良反应（IRR）中，25名接受第1次仑卡奈单抗输注的患者报告了IRR（25/86），8名患者在接受第2次输注时报告了IRR（8/84），IRR发生率在第4次输注时最高。此外，还有其他不良事件导致患者终止仑卡奈单抗治疗，例如在第4次输注后出现低钠血症，在第5次输注后出现嗜睡，在第7次输注后出现低钠血症和颈椎病，在第14次输注后患者报告了多项不适等。
虽然疗效和安全性均表现良好，但新药的可及性仍待提升。随着在全国范围内铺开性地用于治疗早期AD患者，仑卡奈单抗在日本的应用不可避免地遭遇现实挑战。在全国范围内统计用药数据后发现，城市人口使用仑卡奈单抗比例大于农村地区。分析其原因，这可能与日本部分地区的医疗水平以及药物可及性不足有关。部分地区的医疗机构无法对患者进行脑内Aβ水平的评估，如冲绳仅能通过应用脑脊液检测Aβ的方法评估患者脑内Aβ水平，不具备开展Aβ-PET检测的条件。另外在一些农村地区，患者需要驾车1-2小时才能取到仑卡奈单抗，患者在接受药物输注和后续随访等方面仍需克服较大困难。
上述现实问题阻碍了仑卡奈单抗在日本部分地区的应用。对此，日本采取的相应解决方案之一是将偏远地区的患者转介到具有诊断和治疗条件的大医院进行评估和药物输注。在经过6个月的治疗过后，患者返回当地并由当地医生进行后续疗程的仑卡奈单抗输注。除此之外，在疗效评估方面，日本还基于ADCS-MCI ADL评分量表开发了方便老年患者使用的手机APP，主治医生和患者家属均可通过APP查看患者症状、日常生活能力及心情变化，这不仅有助于提高患者用药依从性，也极大方便了临床医生掌握患者病情，以便随时调整治疗与随访方案。
图5 应用手机程序评估患者病情变化
结 语
总体而言，仑卡奈单抗目前已在日本被广泛用于治疗早期AD患者。通过建立标准化流程筛查患者，仑卡奈单抗在接受治疗的AD患者中显示出较为积极的临床疗效，并且ARIAs安全性不良事件发生率也处于较低水平，当然在创新药物可及方面仍有较大提升空间，这对我国仑卡奈单抗的应用具有一定借鉴价值。我国目前距仑卡奈单抗上市及实际应用时间尚短，随着相信更多用药经验的积累，用药将更加合理、规划，必将给AD患者带来更多获益。
参考文献：
[1] Petersen R C, Wiste H J, Weigand S D, et al. Ann Neurol, 2021, 89(6): 1145-1156.
[2] World Alzheimer report 2022[R]. Alzheimer’s Disease International, 2022.
[3] Jack C R, Knopman D S, Jagust W J, et al. The Lancet Neurology, 2010, 9(1): 119-128.
[4] Van Dyck C H, Swanson C J, Aisen P, et al. N Engl J Med, 2023, 388(1): 9-21.
[5] 2024年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC），2024.07.28-08.01，美国费城。
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点