【导读】从不确定性肺结节（IPL）中诊断肺癌，仍然具有挑战性。在这项涉及2,032名IPL患者的多机构研究中，我们整合了5-甲基胞嘧啶（5mC）富集区的临床、放射组学和循环无细胞DNA片段组学特征，建立了预测IPL恶性肿瘤风险的多组学模型（clinic-RadmC）。
2025年1月2日，同济大学附属上海市肺科医院ChenChang教授团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Integrated multiomics signatures to optimize the accurate diagnosis of lung cancer”的研究论文。团队的研究表明，临床-RadmC为优化肺癌诊断提供了更有效的无创工具，从而促进了精准干预。
https://www.nature.com/articles/s41467-024-55594-z
关于肺癌的无创检测
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从循环无细胞DNA（cfDNA）中鉴定5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）修饰，已被认为是肺癌早期诊断的有效方法。然而，大多数已发表的评估5mC和5hmC生物标志物诊断价值的研究都存在局限性，包括肺癌病例样本量小、缺乏独立的外部验证集，以及由于使用不同的测序方法而导致的可重复性受限。此外，单一维度的信息会限制诊断的准确性，导致肺癌相关死亡率居高不下。最近的研究表明，多组学数据的潜力凸显了癌症综合分子谱分析的重要性，并为癌症发病机制和治疗策略提供了宝贵的见解。因此，在多个大型、特征明确的队列中构建多组学生物标志物，有望提高诊断准确性和临床适用性。
在这项研究中，团队基于一个多中心、前瞻性的大型不确定肺结节（IPLs）队列，分析了血浆cfDNA 5mC和5hmC富集区的末端图谱。然后，通过整合末端基因、基于CT的放射学和临床因素，建立了综合多组学特征，以优化肺癌诊断过程。团队旨在提供一种更准确、更可靠、无创和更具成本效益的检测方法来诊断肺癌，并促进对IPL患者的精准管理。
模型在各种临床情况下的性能评估
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对临床和放射学特征进行调整后，进一步评估了临床-RadmC模型的诊断性能。对于年龄小于50岁的参与者，临床-RadmC模型在测试集上的AUC比临床模型有明显提高。对于年龄大于50岁、被确定为肺癌高危人群的参与者，clinic-RadmC模型的表现优于其他模型。
对于实性下结节，clinic-RadmC模型在纯GGOs中的表现不佳，但在部分实性结节的外部测试集上表现优于其他模型。然而，clinic-RadmC模型在纯固性结节方面表现优异，优于单一组学模型。研究结果表明，随着IPL实体成分大小的增加，临床-RadmC模型的适用性也在增加。
调整临床和放射学因素后的模型性能比较。
支持指导个人管理过程
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与临床模型相比，临床-RadmC模型能正确地将48份良性样本重新分类为低风险样本，将202份恶性样本重新分类为高风险样本，从而减少了35.0%的良性疾病不必要的侵入性手术（48/137），避免了38.8%的癌症延误治疗（202/521）。与由DL-radiomics和6bp-5mC模型组成的单一组学模型相比，clinic-RadmC模型可为良性病例减少13.1%~16.1%的不必要侵入性手术（18/137；22/137），并为肺癌避免3.1%~20.3%的潜在延误治疗（16/521；106/521）。临床-RadmC模型的再分类性能也优于临床-Radiomics模型或临床-mC模型，可减少10.9%~ 21.9%良性IPL的不必要侵入性手术，避免3.8%~13.8%的肺癌延迟治疗。
多组学模型在综合测试集（n=658）上的重新分类性能。
总结
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1. 快速、有效和无创的诊断方法：临床-RadmC模型执行时间小于1秒，提供了一种快速、有效和无创的肺癌检测方法，有利于个体化管理。
2. 放射组学和液体活检的潜力：放射组学分析和基于液体活检的生物标志物（如循环肿瘤DNA、DNA甲基化）被研究用于优化早期癌症诊断。
3. cfDNA片段化模式的重要性：基于末端图谱的方法是识别各种癌症的有效方法，优于其他cfDNA片段指标，且只需少量DNA分子。
4. 5mC和5hmC末端主题图谱的价值：研究支持cfDNA中5mC和5hmC富集区的6bp末端主题图谱对肺癌的诊断价值。
5. 临床-RadmC模型的临床适用性：模型在诊断外部测试集中的肺癌时达到高灵敏度和特异性，减少了不必要的侵入性手术，并避免了延误治疗。
6. 优化肺癌诊断的前景：临床-RadmC模型作为一种更有效、稳健和无创的工具，为改善肺癌筛查项目和减轻全球肺癌负担提供了新途径。
参考资料：
1.Han, B. et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. JNCC, https://doi.org/10.1016/j.jncc.2024.01.006 (2024).
2.Siegel, R. L., Miller, K. D. & Jemal, A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J. Clin. 70, 7–30 (2020).
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