关键词：宫颈癌 腺癌
病例讨论时间：2024-07-11
汇报者：秦雪 中国医科大学附属盛京医院
01 病例介绍
患者基本情况
患者：女，58岁
主诉：阴道间断性流血流液3个月
现病史：2018-05：“阴道间断性流血流液3个月”就诊当地医院。阴道镜宫颈活检病理提示：子宫颈鳞状细胞癌。2018-05-16就诊中国医科大学附属盛京医院，2018-05-22病理会诊：宫颈癌，低分化腺癌为主。免疫组化：P40(极少+)；P63(极少+)；CK8/18(+)；CEA(+)。肿瘤标记物：SCC：1.2ng/ml， CA125：79.01U/ml。
妇科检查：外阴发育正常，阴道畅，粘膜无充血，宫颈处见火山口样肿物触之易出血，肿瘤侵及阴道约2cm，子宫增大，活动不佳。三合诊：病灶大小8*6*6cm，双侧主骶韧带增厚，右侧受累达盆壁。
初步诊断：宫颈腺癌ⅢB期(FIGO 2009)
治疗经过
治疗前 CT：1、宫颈占位，累及子宫下段伴宫腔积液，恶性可能性大。2、右侧输尿管下段受侵不除外，近端及肾盂积水、扩张。3、双侧盆壁旁及腹膜后多发增大淋巴结，注意转移。4、子宫后壁肌瘤可能大。肝右叶囊肿可能大，建议随诊复查；肝右叶胆管内解释或钙化。
初次治疗
2018-05-24：盆腔+延伸野放疗IMRT 50.4Gy/28次 +淋巴结GTV：60Gy/28次。
2018-05-26起：顺铂40mg/m2共5次(每周一次)。
2018-07-05：腔内照射6Gy*5次
初次治疗后评估：
CA125: 13.3 U/ml，SCC：0.7ng/ml。
2018-08-28 肺CT：左肺上叶下舌段少许炎症同前，余炎症基本吸收。左肺上叶小结节同前。余所见基本同前。
2018-08-28 全腹CT：宫颈癌累及膀胱后壁及右侧输尿管，右肾盂积水加重。宫颈旁、盆壁及腹膜后多发肿大淋巴结较前缩小。宫腔积液较前略增多。子宫肌瘤较前略缩小。右肾及输尿管积液较前加重。余所见基本同期。
2018-09-03因肾积水我院行右肾造瘘术，CA125：13.3 U/ml，SCC：0.7ng/ml。
2018-09-06紫杉醇210mgd1+顺铂35mgd1-3。
2018-09-27紫杉醇210mgd1+顺铂35mgd1-3，CA125：15.7 U/ml，SCC：0.4ng/ml。
2018-10-18紫杉醇210mgd1+顺铂35mgd1-3，CA125：11.9 U/ml，SCC：0.4ng/ml。
第一次复发（2020-07-15）
PFS=21m，CA125：60U/ml；SCC：2.7ng/ml。
2020-07-15肺CT：右肺上叶后段结节较前减小；左肺下叶后底段结节较前增大。右肺上叶后段、左肺上叶小结节基本同前。余双肺多发结节，较前增多，部分增大，结合病史，考虑转移瘤。纵膈淋巴结略增大。
2020-07-15全腹CT：宫颈壁增厚基本同前，宫颈右上方新增强化团块影，注意膀胱壁受侵；右输尿管下段受累不除外，近端泌尿系积水伴积气。子宫颈后上方新见软组织密度团块，考虑转移，累及邻近肠管。左侧盆壁旁结节，考虑转移，累及左侧输尿管下段，近端泌尿系轻度积水。宫腔积液；子宫肌瘤同前。双侧输尿管积液？宫颈旁、盆壁及腹膜后多发淋巴结同前。
第一次复发治疗
2020-07-23：白蛋白紫杉醇+卡铂，CA125：87.1 U/ml，SCC：3ng/ml。
2020-08-13：白蛋白紫杉醇+卡铂，CA125：59U/ml，SCC：1.2ng/ml，副反应：II度骨髓抑制。
2020-09-04：白蛋白紫杉醇+卡铂，CA125：60U/ml，SCC：0.6ng/ml。
2020-09-25：白蛋白紫杉醇+卡铂，CA125：43.2U/ml，SCC：0.5ng/ml，副反应：IV度骨髓抑制，血小板40。
2020-10-29评估病情：
CA125：36U/ml；SCC：0.6ng/ml。
肺CT：双肺小结节部分未见显示、部分减小。左肺下叶背侧胸膜下少许炎症基本吸收。余所见基本同前。
全腹CT：宫颈壁增厚，强化不均；宫颈右上方包括较前缩小，局部膀胱壁受侵；右侧输尿管下段受累，近端泌尿系积水略缓解，积气同前。子宫颈后上方软祖师密度团块较前缩小。左侧盆壁旁结节较前略缩小，累及左侧输尿管下段，近端泌尿系轻度积水。子宫肌瘤同前；宫腔积液减少；双侧输卵管积液较前减少。宫颈旁、盆壁及腹膜后多发淋巴结，部分较前略缩小。乙状结肠及直肠壁稍厚，请结合临床。余腹部所见基本同前。
2020-11-05：白蛋白紫杉醇+奈达铂，CA125：32.7U/ml，SCC：0.6ng/ml，评估疾病部分缓解结合血象换药。
2020-11-30：白蛋白紫杉醇+奈达铂，CA125：28U/ml，SCC：0.7ng/ml。
整个化疗过程双足麻木、2级恶心呕吐，患者拒绝继续化疗，进入随访。
第二次复发（2022-01-10）
PFS=14m，CA125：27.38 U/ml，SCC：1.9ng/ml。
肺CT：右肺上叶后段部分结节较前增大。余左肺上叶及右肺上叶结节小结节基本同前。纵膈气管前-腔静脉后组淋巴结增大同前。
全腹CT：宫颈后上方软组织影较前略增大；左侧髂血管旁软组织影较前略减小。左肾造瘘术后，左侧输尿管及左肾积水较前缓解。子宫肌瘤大致同前。宫颈旁、盆壁及腹膜后多发稍大淋巴结基本同前。余所见基本同前。
考虑目前疾病可能存在缓慢进展，建议患者住院治疗，患者拒绝要求继续观察。
2022-4-26，患者腰腹部疼痛再次返院，距末次治疗17个月，CA125：42.47U/ml；SCC：3ng/ml。
PET-CT：1、宫颈及后上方软组织FDG代谢增高，符合恶性（宫颈癌），伴右侧输尿管远端受累，其上集尿系扩张积水、右肾皮质受压变薄，注意功能受损；肝门部、腹膜后多发淋巴结转移。2、右侧附件区FDG异常高代谢灶，转移淋巴结？请结合CA125等除外卵巢原发恶性病变。3、右肺上叶不整形结节伴周围散在斑片，FDG代谢增高；双肺上叶另见散在结节，部分FDG代谢升高；左肺下叶支气管壁增厚、双肺散在斑片索条；上述病变，建议首先除外感染性病变（结核？）；双侧肺门、纵隔多发高FDG代谢淋巴结，暂考虑与肺内病变同源；必要时结合气管镜下气管隆突下淋巴结活检除外恶性（转移？）。4、左肺下叶泡性气肿；心包积液。5、肝内胆管结石或钙化灶；肝囊肿。6、左肾造瘘术后；胃贲门部FDG代谢增高，炎症或生理性摄取可能大。子宫肌瘤。7、部分双侧上肢及胸背部肌肉劳损可能大。8、脊柱红骨髓分布区FDG代谢稍高，骨髓造血活跃？请结合临床。
第二次复发治疗
2022-04-27：信迪利单抗+安罗替尼，CA125：42.47U/ml；SCC：3ng/ml。
2022-05-17：肾造瘘，CA125：58.52U/ml；SCC：4.5ng/ml。
2022-05-19：信迪利单抗+安罗替尼。
2022-06-10：信迪利单抗+安罗替尼，CA125：35.25U/ml；SCC：2ng/ml。
2022-07-05：信迪利单抗+安罗替尼，CA125：37.58U/ml；SCC：2.2ng/ml，患者拒绝影像学评估 。
2022-07-26：信迪利单抗+安罗替尼，CA125：38.34U/ml；SCC：1.7ng/ml。
2022-08-16：信迪利单抗+安罗替尼，CA125：33.65U/ml；SCC：1.7ng/ml。
2022-09-16：信迪利单抗+安罗替尼，CA125：31.18U/ml；SCC：2.3ng/ml，因疫情延迟住院。
2022-10-13评估病情：
CA125: 31.89U/ml SCC：2.3ng/ml。
肺CT：右肺上叶不整形结节同前，余双肺散在小结节同前。左肺下叶支气管壁增厚同前，双肺散在斑片索条同前。双侧肺门、纵隔多发稍大淋巴结同前。左肺下叶泡性气肿同前。余所见同前。
全腹CT：宫颈上方软组织影同前，累及膀胱后壁、双侧输尿管下段，周围肠管粘连同前。双肾造瘘术后，右肾体积减小，请结合临床。子宫肌瘤同前。腹膜后（Im142）淋巴结基本同前，余宫颈旁、盆壁及腹膜后多发稍大淋巴结同前。胰头旁低密度结节基本同前，注意转移。
疗效评价：SD。
2022-10-14起：信迪利单抗+安罗替尼（每3周一个周期使用），CA125: 25-35U/ml，SCC：1.3-2.2ng/ml，无明显不良反应。
每3个月影像学评估，疾病稳定状态。患者因经济原因2022-12自行停止免疫联合靶向治疗，自行偏方对症治疗，未归。
第三次复发治疗（2023-03-19）
CA125：51.18U/ml，SCC：1.6ng/ml。
肺CT：右肺上叶斑片结节较前减少，余双肺散在小结节同前。双肺少量炎症同前。左肺下叶泡性气肿同前。
全腹CT：宫颈上方 占位较前略增大，累及膀胱后壁、双侧输尿管下段，周围肠管粘连同前。双肾造瘘术后，右肾体积减小，请结合临床。子宫肌瘤、多发钙化同前。宫颈旁、盆壁及腹膜后多发稍大淋巴结较前增多、增大。胰头旁低密度结节较前略增大。左侧肾上腺稍粗，随诊复查。
患者拒绝治疗，退院。
第三次复发治疗
2023-5-6再次返院。
2023-05-10：紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗，CA125: 71.89U/ml，SCC：2.3ng/ml。
2023-05-31：紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗，CA125: 34.14U/ml，SCC：1.5ng/ml。
2023-06-21：紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗，CA125: 18.96U/ml，SCC：1.2ng/ml，CT同前。
2023-07-12：紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗，CA125: 17.8U/ml，SCC：1.8ng/ml。
2023-08-02：紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗，CA125: 20.2U/ml，SCC：1.5ng/ml。
2023-08-20评估病情：
CA125：21.18U/ml，SCC：1.6ng/ml。
肺CT：双肺散在小结节同前。双肺少量炎症同前。左肺下叶泡性气肿同前。
全腹CT：宫颈占位较前减小，累及膀胱后壁、双侧输尿管下段，邻近肠管受累？。双肾造瘘术后，右肾体积减小，静脉期弱强化灶，注意复查。子宫肌瘤、多发钙化同前。宫颈旁、盆壁及腹膜后多发稍大淋巴结同前。胰头旁低密度结节基本同前，定期复查。余腹部所见基本同前，随诊复查。
2023-08-23：紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗，CA125: 21.18U/ml，SCC：1.6ng/ml。
2023-09-13起：替雷利珠单抗（每3周一次），CA125: 20.06U/ml，SCC：1.2ng/ml。
2023-11-17评估病情：
CA125: 20.08 U/ml，SCC：1.2ng/ml。
肺CT：右肺上叶不整形结节同前，余双肺散在小结节同前。左肺下叶支气管壁增厚同前，双肺散在斑片索条同前。双侧肺门、纵隔多发稍大淋巴结同前。左肺下叶泡性气肿同前。余所见同前。
全腹CT：宫颈占位基本同前，累及膀胱后壁、双侧输尿管下段，周围肠管粘连同前。双肾造瘘术后，右肾改变基本同前。子宫肌瘤、多发钙化同前。左侧肾上腺内侧支较前稍粗。胰头区弱强化灶，随诊复查。余腹部所见基本同前。
考虑目前疾病稳定，继续替雷利珠单药维持治疗，每3个月影像学评估。
02 病例讨论
问题 1：请谈谈对这个患者治疗过程的体会及后续治疗的建议。
北京大学第一医院-肿瘤化疗科-孙明霞：秦教授介绍的病例，属于真实世界中的患者，存在诸多不配合的情况，导致实际治疗过程中未能完全遵循指南或证据，但也尽可能在现实条件下规范治疗，每一步都有循证依据。从早期的同步放化疗到复发后的治疗，包括化疗等，均有循证支持。此外，患者的随访过程和病理会诊也非常重要。该患者在初次诊断时为鳞癌，复诊后确认为腺癌，我们根据这些病理标志物进行了全面检测，涵盖了鳞癌和腺癌的成分。这些指标在病情监测中提供了复发的线索，也是疗效评估的重要依据。
宫颈癌是威胁女性健康的重要疾病。在临床实践中，初始治疗效果良好，尤其是早期或局部晚期患者，通过同步放化疗可取得显著的近期疗效。然而，尽管一线治疗效果尚可，后线治疗面临挑战。部分患者的无进展生存期（PFS）较短，且接受过放疗的患者骨髓储备功能较差，对后线化疗的耐受性不佳，常见中重度贫血，血红素水平下降至7克左右，限制了多种治疗的使用。因此，免疫治疗在后线治疗中，如抗血管联合免疫治疗模式，展现出抗血管和免疫协同增效的潜力，为状况较差的患者提供了新的治疗机会。这需要我们在临床中进一步摸索和验证。
替雷利珠单抗作为一种广泛使用的免疫PD-1单抗，最初适用于尿路上皮癌，现在已扩展至肺癌、食管癌等多种肿瘤。在妇科肿瘤领域，免疫治疗尚处于起步阶段，但在晚期和早期宫颈癌的研究中，已经取得了一些探索性成果。尤其是在早期，采用新辅助化疗加免疫治疗的患者，其完全病理缓解率（pCR）可达80%，显示出免疫治疗在早期应用中的良好效果。这表明，早期患者在免疫状态良好的情况下，可能更能从免疫治疗中获益，延长生存期。因此，我们有必要在早期患者中积累更多数据，优化药物使用，以提升治疗效果。
总的来说，结合其他肿瘤类型的研究成果，免疫治疗在宫颈癌尤其是早期阶段具有广阔的应用前景。我们应积极探索其在临床中的应用，加强数据积累，以期为患者提供更有效的治疗方案。
天津市肿瘤医院-放射治疗科-尤金强：作为放疗科的医生，我们在宫颈癌放疗方面已有多年的经验。宫颈癌是我们科室中一个较为重要且发病率较高的疾病。近年来，随着免疫治疗的发展，宫颈癌的治疗在指南上发生一些变化。自2018年分期更新以来，手术和放疗的适应症通过多个临床试验后得到了明确划分。
在宫颈癌中，免疫治疗的介入使我联想到其他类型癌症，如食管癌和肺癌，通过引入免疫治疗，手术的适应症有望得到大幅扩展。新辅助化疗加上免疫治疗可能带来更好的治疗效果，同时放疗的介入时间和适应症可能会相应缩小。相较于放疗，手术在治疗宫颈癌时通常不需要那么长的时间，因此对于早期患者，手术仍具有更多的优势。通过化疗加免疫治疗降低肿瘤分期，若未引入免疫治疗，许多患者在临床试验或中心治疗中采用单独的化疗诱导后进行手术，其效果通常不如放化疗。因此，免疫治疗的加入有望改变这一现状。
对于晚期患者，在放化疗前进行化疗诱导在我们中心做得并不是很多，因为放疗科医生在宫颈癌治疗中面临时间限制，通常将治疗周期限制在八周以内。若进行诱导化疗，血小板和白细胞的下降可能导致放疗时间延迟，无法在建议的七至八周内完成。这种情况下，放疗带来的延误能否通过新辅助化疗来弥补，仍需具体情况具体分析。目前，临床实践中我们仍主要选择同步放化疗。
今天秦教授介绍的一个局部晚期病例，按照标准治疗方案进行，尽管治疗过程中有多次中断，但患者仍获得了显著的疗效。这可能得益于自2020年引入免疫治疗后，患者对免疫治疗具有较高敏感性。如果患者能够尽早接受免疫治疗，或持续进行免疫维持治疗，可能会减少复发，取得更好的治疗结果。
综上所述，免疫治疗在宫颈癌治疗中的应用前景广阔，特别是在早期阶段。我们应继续积累相关数据，优化治疗方案，以期为患者提供更有效的治疗。
天津市肿瘤医院-放射治疗科-张宝忠：该病例是一个初诊3B期的局部晚期宫颈癌。如前面教授所说，这位患者生存期接近六年，在整个治疗过程中一直处于带瘤生存状态，持续与肿瘤进行抗争。这也是我们临床医生经常遇到的棘手问题。由于经济条件的限制，许多理想的治疗方案无法实施，这是我们面临的现实困境。
关于这个病例，最初在当地诊断为鳞癌，经过上级医院会诊后确诊为腺癌。腺癌的特性，如淋巴结转移和远处转移，可能是导致患者目前病情的主要因素。与鳞癌相比，腺癌在同步放化疗的治疗效果上可能稍逊一筹。
在病例分析中，我有几个建议。首先，在秦教授的病历汇报中，基于影像联合妇科检查将病情分期为3B级，这是基本无异议的。然而，如果我们医院在诊断过程中发现明显的深部积水或输尿管扩张，我们会进一步进行膀胱镜和直肠镜检查，以排除对膀胱和直肠的侵犯。这对后续治疗方案的制定有很大帮助。此外，对于较大的肿瘤，或许可以考虑适当提高后装的剂量。根据标准，剂量最高可达85，这需要根据肿瘤的具体情况进行分析。
在后续治疗中，秦教授团队考虑到治疗效果不理想，增加了三个周期的辅助化疗。然而，我们发现这种辅助化疗并未显著改善病情，患者最终出现了双肺转移。目前的研究表明同步放化疗后加用辅助化疗在OS和PFS上并未显著提高。然而，这并非一概而论。根据2018 FIGO分期标准，对于3C期有腹膜后淋巴结转移的患者，我们会考虑在同步放化疗后加用4-6个周期的化疗，具体要根据患者情况而定。该病例按照2009年的分期为3B期，而按照2018年的分期则为3C期。后续三周期化疗可能强度不够，也可能是腺癌特性的影响。
对于该患者，后续使用PD-1单抗联合抗血管生成治疗，取得了长期肿瘤稳定的效果，并在病情进展后，通过TC方案联合替雷利珠单抗，进一步控制了肿瘤。目前，该患者带瘤生存接近六年，我相信如果继续维持用药，患者可能获得更长的生存期。
03 MDT小结
该病例是一位64岁的晚期结直肠癌患者，在2010年行结肠癌根治术，2021年复发肝转移。当时，经过MDT讨论，患者被诊断为初治潜在可切除，分子分型显示为RAS和BRAF基因野生型。通过西妥昔单抗联合双药化疗的转化治疗，患者达到了显著的疗效。值得称赞的是，该病例在关键治疗节点均有MDT团队的参与。
患者为58岁的女性，于2018-05因“阴道间断性流血流液3个月”就诊当地医院，提示子宫颈鳞状细胞癌，后于中国医科大学附属盛京医院病理会诊为：宫颈癌，低分化腺癌为主。根据FIGO 2009分期最终诊断为：宫颈腺癌IIIB期。
主治医生针对患者的情况对症治疗，但患者依从性一般，多次治疗多次复发，到后续拒绝化疗拒绝活检，只能根据现有循证医学进行超适应症治疗。所幸，虽然患者在治疗期间一直带瘤生存，但生存期已接近6年，是一个相对成功的病例。
病例来源：中国医科大学附属盛京医院
编辑：小小熊
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