引言
在"老年痴呆"研究恐一夜归零之后，阿尔茨海默症研究领域迎一好消息。
直至目前，人类还没有完全研究透阿尔茨海默症，而一篇领域内的奠基之作被指控造假，更让本就不富裕的科研进展雪上加霜...
所幸，2024年12月23日，《Neuron》上，由美国纽约市立大学研究团队发表的最新研究揭示了大脑细胞压力与阿尔茨海默症进展之间的关键机制。
01
阿尔茨海默症五大主流学说
阿尔茨海默症的病理谜题一直悬而未决，目前，一共有五大主流学说在尝试解读清楚谜面：
01
Aβ级联学说
该学说认为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要病理特征之一。
Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经分泌酶降解生成，并在大脑中逐渐积累，最终聚集形成斑块，导致神经元损伤和认知功能下降。
基于该学说，已开发了多个靶向Aβ的药物，如Aducanumab等，这些药物在一定程度上验证了Aβ在阿尔茨海默症发病中的作用。
02
Tau蛋白异常磷酸化学说
该学说指出神经元纤维缠结（NFTs）的发生是阿尔茨海默病患者的另一个主要病理特征。
NFTs由异常磷酸化的Tau蛋白组成，这些蛋白失去了正常的生物学活性，导致神经元微管解聚、轴突运转障碍，进而引发神经元变性和凋亡。研究发现，多种磷酸化激酶的高表达是Tau蛋白异常磷酸化的关键因素，这些激酶被认为是治疗阿尔茨海默病的潜在药物靶点。
03
胆碱能学说
在这一学说中，胆碱能系统的损伤在阿尔茨海默症发病中起重要作用。胆碱能神经元负责合成和释放乙酰胆碱，这是一种重要的神经递质。在阿尔茨海默症患者中，基底前脑胆碱能神经元严重丢失，导致乙酰胆碱水平下降，进而引发认知功能障碍。
胆碱酯酶抑制剂类药物已被FDA批准用于治疗轻中度阿尔茨海默症，这些药物通过抑制胆碱酯酶的活性，增加乙酰胆碱的水平，从而改善患者的认知功能。
04
神经炎症学说
炎症反应在阿尔茨海默症发病中起重要作用。
大脑中的小胶质细胞和星形胶质细胞在阿尔茨海默症中会过度激活，产生大量的炎症因子和氧化应激产物，这些物质会损伤神经元，促进疾病进展。研究发现，阿尔茨海默症患者的脑组织中存在明显的炎症反应，且炎症因子的水平与疾病的严重程度密切相关。
05
神经血管假说
该学说认为脑血管病变在阿尔茨海默症发病中起重要作用。脑血管病变会导致脑血流量减少、脑缺氧和营养障碍，进而引发神经元损伤和认知功能下降。
除了以上五大学说之外，还有包括金属离子紊乱假说、氧化应激假说在内的证据不那么充分的学说试图论证，这些学说从不同角度解释了阿尔茨海默症的发病机制，并且也是当前研究和治疗策略的基础。
但是，阿尔茨海默症的确切病因和发病机制仍然不完全清楚，需要进一步的研究来阐明。就在这种研究成果并不富裕的现状下，一篇开山论文的造假消息，让数百亿研究资金打了水漂。
02
开山之作造假掀巨澜
2006年，美国明尼苏达大学的神经学家Sylvain Lesné在《自然》杂志上发表了一篇名为《大脑中特定的β淀粉样蛋白会损害记忆力》的论文。
其核心内容是：研究团队声称发现了一种名为Aβ*56的β淀粉样蛋白亚型，这种亚型能够溶解在体液中。通过实验，研究人员将Aβ*56分离出来并注射到幼鼠体内，观察到这些幼鼠出现了记忆能力严重下降的现象。故而，研究团队认为，Aβ*56是导致阿尔茨海默症记忆障碍的关键因素，甚至将其称为阿尔茨海默病的“头号嫌疑人”。
研究内容为“β淀粉样蛋白假说”提供了有力支持。
该论文一经发表，迅速在阿尔茨海默症研究领域引起轰动。其结论为Aβ级联学说提供了强有力的支撑，被引用超过2300次，是本世纪被引用最多的阿尔茨海默病研究之一。
由于论文的影响力，大量资金和时间被投入到Aβ*56及其相关领域的研究中，推动了靶向Aβ药物的开发，上文提到的Aducanumab，便是其中之一。
论文影响力不可谓之不大，但随着时间的推移，一些科学家开始对Aβ56的存在及其致病作用表示质疑。他们指出Aβ56非常不稳定，难以纯化，且在其他实验室中难以重复该论文的实验结果。此时，这篇奠基之作已经隐隐有了摇晃的风险。
若说之前还只是嫌疑，接下来的一系列调查，才是给这篇论文判了“死刑”。
2021年，美国范德堡大学的神经学家Matthew Schrag在接受做空机构委托调查一家生物制药公司的新药Simufilam时，意外发现Lesné多篇论文中的图像存在疑点。Schrag开始系统性地审查Lesné的论文，最终发现了多篇论文中存在图像篡改行为，包括那篇具有里程碑意义的《自然》杂志论文。
图像显示出了切割痕迹 一些条带看起来异常相似
之后，Schrag将发现提交给《科学》杂志，后者启动了为期6个月的调查，期间邀请了独立图像分析专家和阿尔茨海默症研究领域的顶尖科学家对论文图像进行审查。最终，调查结论确认Lesné的论文中确实存在大量图片造假行为，涉及Aβ*56的图像被进行了后期加工和复制粘贴操作。
Sylvain Lesné和Karen Ashe
Lesné和Ashe教授也因此最终承认论文中的图像篡改行为，并计划撤回该论文。
这次造假事件在学术界掀起了巨澜，Aβ级联学说也因此遭受了诸多质疑，堪称“毁灭性”。
03
致病关键细胞机制明确
2024年12月23日，《Neuron》上，由美国纽约市立大学研究团队发表的最新研究揭示了大脑细胞压力与阿尔茨海默症进展之间的关键机制。
这项研究聚焦于大脑中的主要免疫细胞——小胶质细胞。
小胶质细胞在阿尔茨海默症中扮演着复杂角色：一方面，小胶质细胞是大脑的主要免疫细胞，通常被称为大脑的“第一反应者”，负责清除有害物质以保护大脑健康；另一方面，在特定情况下，它们会转变为对大脑有害的状态。
基于小胶质细胞，研究团队发现了一种新的、与压力有关的小胶质细胞表型，这种细胞类型在阿尔茨海默症患者脑内大量积累，并且与疾病进展密切相关。
这种新型表型的小胶质细胞具有一条与应激相关的信号通路——综合应激反应（ISR）。
当小胶质细胞内的应激反应通路（ISR）被激活时，它们会开始制造并释放有毒脂质，这些脂质会对大脑中的神经元和少突胶质细胞祖细胞造成伤害，这两种细胞对于维持大脑正常功能至关重要，而它们的受损又与阿尔茨海默症的发展息息相关。
这项研究加深了人们对阿尔茨海默症细胞层面的理解，还找到了一个重要治疗方向：通过干预ISR通路或脂质合成来减少有毒脂质的产生，避免小胶质细胞转变成有害状态，从而改变病情发展进程。
此外，研究团队利用电子显微镜发现，已故阿尔茨海默症患者的脑组织样本中“暗色小胶质细胞”数量显著增多，相较于健康老年人群体，其数量高出了一倍。
这些细胞与细胞压力及神经损伤存在关联。进一步的实验研究表明，在小鼠模型中，通过抑制ISR通路或脂质合成，能够有效防止突触的丧失以及tau蛋白的异常聚集。
End
写在文末
学术不端行为固然可耻，但过去之事已不可追，科学研究本就是螺旋式上升，相信真正醉心于科学本身的科学家们，能挖掘出真正的宝藏。