编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀中南大学湘雅三院李昕教授就Journal of Translational Medicine杂志（IF=6.1）上发表的《BCMA CAR-T联合泊马度胺治疗复发/难治多发性骨髓瘤的探索性研究》[1]最新结果进行解读和点评。
❖特邀嘉宾❖
李昕
湘雅三医院血液内科主任
主任医师，教授，博士生导师
中国医师协会血液学分会委员
中华医学会造血干细胞应用学组委员
中华医学会血液学分会青年委员
中国医师协会湖南血液分会副会长
中国研究型医院学会细胞研究与治疗专业委员会委员
中国抗癌协会第一届肿瘤血液病学专业委员会委员
湖南省健康服务业协会淋巴浆细胞疾病全病程管理专业委员会主任委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
美国耶鲁大学和康奈尔大学访问学者
湖南省卫生健康高层次人才-学科带头人
能处理血液科各种复杂疑难病症和独立完成各类造血干细胞移植，在湖南省首次成功开展CART细胞治疗。
主持国自然面上项目（在研）2项、省厅级课题7项及多项横向课题，以第一作者或通讯作者身份发表国内外论文30余篇，其中SCI论文20余篇，主编参考书2部，参编医学高等院校各系列教材及参考书7部。
主攻方向：淋巴浆精准诊疗，血液肿瘤患者感染的临床与基础研究
《肿瘤医学论坛》：作为研究者，能否请您简要介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？
李昕教授：
多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞克隆增殖性疾病，是第二常见的血液恶性肿瘤。随着医药科技的发展，多种治疗药物更新迭代，包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiDs）和单克隆抗体（mAb）等，促进疾病深度缓解，大大改善了骨髓瘤患者的预后；但疾病复发仍是大部分MM患者不可逃避的临床结局[2-3]。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗作为一种新兴的免疫治疗方法，为MM的治疗提供了新的选择。B细胞成熟抗原（BCMA）被认为是治疗多发性骨髓瘤的主要靶点，BCMA CAR-T治疗复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）显示出优异的疗效。一项汇总了21项研究的Meta结果显示，BCMA CAR-T治疗RRMM的客观缓解率（ORR）为87%，完全缓解率（CRR）为44%，中位无进展生存期（mPFS）为8.77个月，中位总生存期（mOS）为18.87个月[4]。然而，CAR-T治疗过程中可能会出现脱靶效应、CAR-T细胞耗竭及肿瘤微环境（TME）免疫抑制的现象，从而削弱CAR-T治疗的疗效[5-6]，一项Meta研究结果显示BCMA CAR-T治疗缓解患者的疾病复发率约45%[7]。针对上述挑战，目前已有CAR-T联合用药策略以改善CAR-T疗效的探索，免疫调节药物（IMiDs）显示出增强CAR-T细胞功能的潜力，但以来那度胺为代表的二代IMiDs的血液学副作用仍是限制其广泛使用的原因[8]。
泊马度胺作为第三代新型的IMiDs，相较于来那度胺，具有更强的抗骨髓瘤活性和更可控的安全性，且能克服来那度胺的耐药[9-11]。同时，也有研究表明，泊马度胺能促进T细胞活化，增强CAR-T细胞的增殖和细胞因子分泌，从而增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性[12]。因此我们开展了本研究，拟探索BCMA CAR-T联合泊马度胺治疗RRMM的疗效及安全性。
图1 研究设计
《肿瘤医学论坛》：对于该研究目前的结果您有何看法和见解？该研究结果的发布对临床诊疗会带来哪些影响？
李昕教授：
该研究一共纳入16例接受了BCMA CAR-T治疗的RRMM患者。患者中位年龄为57.5岁（范围44岁-71岁），所有患者既往治疗线数≥3线，既往治疗方案包括PIs、IMiDs、CD38单抗；患者在确认疾病进展后接受了BCMA CAR-T细胞的输注，输注1个月后有8例患者接受了泊马度胺的治疗，其中有4例（50%）患者伴有细胞遗传学的高危异常，包括IGH重排、1q21扩增和TP53缺失；5例（62.5%）患者伴有髓外病变；5例（62.5%）患者既往接受过自体造血干细胞移植（ASCT）。疗效分析表明，患者接受CAR-T治疗后ORR为100%；接受泊马度胺治疗＞1个周期的6例患者（除两例未规律服药患者），均达到了≥VGPR的疗效（6/6,100%），然而未接受泊马度胺治疗的8例患者，只有5例达到了≥VGPR的疗效（5/8,62.5%）（图2）。中位随访时间达到27个月后，未接受泊马度胺治疗组的中位疾病进展时间（mTTP）为5.85个月，中位生存时间（mOS）为10.7个月；接受泊马度胺治疗组的mTTP为13个月，mOS未达到(图3)。从CAR-T拷贝数的监测数据来看，所有患者在CAR-T输注后，循环CAR-T细胞数量在5-10天达到峰值，最高拷贝数达到105，CAR拷贝数(＞1×103 copies/μg DNA)在体内的持续时间为3-4个月。未接受泊马度胺治疗组CAR-DNA在100天内下降至低于检测下限，而接受泊马度胺治疗组100天后仍然能检测到CAR-DNA(图 4)。以上结果显示接受泊马度胺治疗组疗效优于未接受泊马度胺治疗组。
图2 接受与未接受泊马度胺治疗组的疗效
图3 接受与未接受泊马度胺治疗组的TTP及OS曲线图
图4 接受与未接受泊马度胺治疗组的CAR-T细胞拷贝数的监测
安全性方面，≥3级的细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、主要血液毒性包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血、血小板减少的发生率分别31.25%、0%、87.5%、75%、62.5%、43.75%。上述不良事件在接受泊马度胺治疗组和未接受泊马度胺治疗组均无显著性差异(表1)。
表1 接受与未接受泊马度胺治疗组的安全性数据
综上所述，我们的研究初步证实了BCMA CAR-T治疗后长期联合泊马度胺治疗RRMM可降低患者的复发率，延长TTP和OS，且安全性可控，为治疗RRMM提供新选择，后续值得更大样本量的研究验证。
《肿瘤医学论坛》：基于您的临床和科研经验，您认为IMiDs与CAR-T的联用在多发性骨髓瘤治疗方面还有哪些值得期待或关注的方向？
李昕教授：
目前IMiDs与CAR-T的联用在多发性骨髓瘤治疗方面还处于探索阶段。虽然IMiDs与CAR-T治疗有协同作用，但是CAR-T回输后IMiDs服用的时间点和剂量尚未达成共识。基于IMiDs对肿瘤免疫微环境的调节作用，有研究者尝试在CAR-T细胞输注当日联合应用IMiDs[12]；另外，考虑到IMiDs的抗肿瘤效应，在CAR-T输注后足量药物的应用也是一种联合用药选择，本研究中即采取这一策略，在CAR-T输注1月后口服泊马度胺可避免在CAR-T输注早期加重血液学毒性；2024年EHA也报道了西达基奥仑赛联合来那度胺治疗自体干细胞移植反应疗效欠佳NDMM的研究结果，该项研究中来那度胺开始服用的中位时间为西达基奥仑赛回输后的第51天，研究结果显示ORR为94.1%，18个月的PFS率及OS率均为93.8%[13]。CAR-T细胞治疗与IMiDs的联合用药规范还有待进一步的探索。目前我们这项研究数据已经在Journal of Translational Medicine杂志（IF=6.1）发表，希望该项数据的发表能为后续IMiDs与CAR-T联合治疗RRMM的研究提供一些参考，同时我们也在进行一些患者的单细胞测序分析以及体内外的基础研究，旨在探索泊马度胺增效CAR-T的机制，也期待后续的研究结果能够为决策泊马度胺与CAR-T的最佳联用时间节点提供依据。
参考文献：
[1] Yan Y, Tu Y, Cheng Q, et al. BCMA CAR-T therapy combined with pomalidomide is a safe and effective treatment for relapsed/refractory multiple myeloma[J]. Journal of Translational Medicine, 2024, 22: 1087.
[2] Bhatt P, Kloock C, Comenzo R. Relapsed/refractory multiple myeloma: A review of available therapies and clinical scenarios encountered in myeloma relapse[J]. Current Oncology, 2023, 30(2): 2322-2347.
[3] Hernández-Rivas J Á, Ríos-Tamayo R, Encinas C, et al. The changing landscape of relapsed and/or refractory multiple myeloma (MM): fundamentals and controversies[J]. Biomarker Research, 2022, 10: 1-23.
[4] Hu D, Chen L, Yan D, et al. Effectiveness and safety of anti-BCMA chimeric antigen receptor T-cell treatment in relapsed/refractory multiple myeloma: a comprehensive review and meta-analysis of prospective clinical trials[J]. Frontiers in Pharmacology, 2023, 14: 1149138.
[5] Zhang X, Zhang H, Lan H, et al. CAR-T cell therapy in multiple myeloma: Current limitations and potential strategies[J]. Frontiers in immunology, 2023, 14: 1101495.
[6] Andrea A E, Chiron A, Bessoles S, et al. Engineering next-generation CAR-T cells for better toxicity management[J]. International journal of molecular sciences, 2020, 21(22): 8620.
[7] Gagelmann N, Ayuk F, Atanackovic D, et al. B cell maturation antigen‐specific chimeric antigen receptor T cells for relapsed or refractory multiple myeloma: A meta‐analysis[J]. European Journal of Haematology, 2020, 104(4): 318-327.
[8] Zhao G, Wei R, Feng L, et al. Lenalidomide enhances the efficacy of anti-BCMA CAR-T treatment in relapsed/refractory multiple myeloma: A case report and revies of the literature[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2022, 71(1): 39-44.
[9] Quach H, Ritchie D, Stewart A K, et al. Mechanism of action of immunomodulatory drugs (IMiDS) in multiple myeloma[J]. Leukemia, 2010, 24(1): 22-32.
[10] Ludwig H, Delforge M, Facon T, et al. Prevention and management of adverse events of novel agents in multiple myeloma: a consensus of the European Myeloma Network[J]. Leukemia, 2017: 1-46.
[11] Richardson P G, Oriol A, Beksac M, et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(6): 781-794.
[12] Zhao J, Yang H, Ge J, et al. Pomalidomide improves the effectiveness of CAR-T treatment in the relapsed and refractory multiple myeloma or B-cell leukemia/lymphoma with extramedullary disease[J]. Blood Science, 2024, 6(2): e00184.
[13] 2024 EHA#S205
指导专家：李昕教授 编辑：momo
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