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一文揭秘HER2阳性晚期乳腺癌的临床治疗现状及未来前景，并对未来研究方向和临床实践提供见解
HER2阳性乳腺癌占所有乳腺癌患者的15%[1]，且与不良预后紧密相关。在过去20年中，随着HER2阳性乳腺癌领域中局部到全身的预防、治疗和管理方案不断改进，这类患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均实现了显著提升[2]。同时，创新药物层出不穷，在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域中展现出优异的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。基于上述背景，Cell Reports Medicine近期发表了一篇关于HER2阳性乳腺癌临床治疗现状和未来前景的综述。本综述指出，抗体药物偶联物（ADC）是目前最具潜力改变HER2阳性乳腺癌治疗格局的一类新型抗肿瘤药物，并认为未来治疗策略需依据HER2阳性乳腺癌的分子特征，为患者提供更为精准的个性化治疗方案[3]。本文特攫取重要内容，以飨读者。
HER2阳性晚期乳腺癌的治疗现状与前景
治疗现状
HER2阳性晚期乳腺癌是一种侵袭性高、易复发的恶性肿瘤，当前的治疗策略包括靶向治疗、外科手术、化疗、内分泌治疗以及放射治疗等。目前，对于HER2阳性晚期乳腺癌，基于III期CLEOPATRA研究结果[4]，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与紫杉类药物（THP）联合是目前一线标准治疗方案。对于一线治疗后疾病进展的患者，III期DESTINY-Breast03研究显示，德曲妥珠单抗（T-DXd）组经BICR评估的中位PFS为28.8个月，是T-DM1的4倍多[5]，基于此，T-DXd成为当前HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗方案。HER2CLIMB研究验证了图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合疗法在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效，并可改善脑转移患者的预后。
治疗前景
目前HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域可能面临一些新方案的挑战。新型ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的疗效及安全性值得探索。同时，在二线治疗领域中，ADC药物联合HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）展现出治疗前景。此外，HER2阳性晚期乳腺癌中新型双重抗HER2靶向维持治疗方案也正在积极探索中。
潜在的未来治疗药物
目前的临床试验主要针对的靶点为HER2和雌激素受体（ER）。除此之外，HER2阳性乳腺癌新兴治疗策略中，针对HER3、PD-(L)1、CTLA4、NKG2A、AKT、PI3K和CDK4/6等多个不同靶点的药物正在探索中。
图1 HER2阳性晚期乳腺癌的新兴治疗策略
HER2靶向疗法
DESTINY-Breast03研究中显示，HER2靶向ADC药物T-DXd相较于T-DM1可获得显著的PFS获益（p<0.0001）。此外，2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）中DESTINY-Breast01、02和03研究汇总分析指出，T-DXd在HER2阳性乳腺癌伴脑转移的患者人群中与对照组相比疗效更优。
另一类新兴的HER2靶向药物是双特异性抗体，能够同时结合两个不同的靶标。这些靶标可以是HER2的两个不同抗原表位，例如KN026是靶向HER2两个不同结构域（Ⅱ和Ⅳ）的抗体药物。另外，也可以在靶向HER2的同时，还靶向另一个靶抗原，例如RG6194是靶向T细胞上HER2和CD3的双特异性抗体，相关药物均有研究正在进行中。
HER3靶向疗法
HER3是表皮生长因子受体（HER）家族的关键成员之一，与HER2和EGFR（亦称为HER1）共同构成这一家族。HER3在包括乳腺癌在内的多种肿瘤类型中均有表达，并且与肿瘤的生长、疾病进展以及转移密切相关。鉴于HER3在乳腺癌发展中的关键作用，它已成为一个具有治疗潜力的靶点。开发针对HER3的靶向治疗药物可能对抑制肿瘤的病理过程具有重要作用。
在HER3靶向药物的研发领域，研究者们正致力于开发单克隆抗体和双特异性抗体。这些药物的设计旨在通过多种机制来抑制HER3的活性，或阻断其与其他HER家族成员之间的相互作用，从而发挥抗肿瘤效果。例如，Zenocutuzumab（MCLA-128）是一种双特异性抗体，能够同时靶向HER2和HER3，显示出在治疗HER2阳性乳腺癌中的潜力。另一种药物，Seribantumab（MM-121），作为针对HER3的单克隆抗体，已在含有NRG1融合基因的肿瘤模型中证明能够抑制肿瘤生长。NRG1融合是一种罕见的致癌性基因融合事件，发生率约为所有实体瘤的0.2%[6]，它通过过度激活ERBB3/HER3信号通路，促进肿瘤的生长和细胞存活。针对HER3的靶向治疗策略，有望为乳腺癌患者提供新的治疗选择。
免疫疗法
在传统观点中，乳腺癌相对于其他类型的肿瘤，在免疫学领域被视为“冷”肿瘤。尽管如此，有多项临床前研究支持在特定的乳腺癌亚型中探索免疫治疗的潜力，尤其是对于三阴性和HER2阳性乳腺癌。在这些亚型中，较高的肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）水平与患者更有利的预后密切相关，这表明免疫系统的激活对于提高这些乳腺癌亚型患者的生存率可能发挥着至关重要的作用。HER2阳性乳腺癌细胞能够通过PD-1/PD-L1检查点轴来逃避免疫系统的攻击。在某些HER2阳性乳腺癌细胞中，PD-L1的表达水平较高，这与肿瘤的高分级和丰富的淋巴细胞浸润有关。尽管临床前研究显示免疫治疗与HER2靶向治疗可能具有协同作用，但目前的临床试验结果并不尽如人意。特别是，针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂在未经筛选的HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出的抗肿瘤效果有限。
面对抗PD-(L)1治疗的初步挫折，研究者并未放弃，而是继续探索在HER2阳性乳腺癌治疗中增强免疫反应的新途径。例如，NKG2A是一种在自然杀伤细胞（NK细胞）和特定亚群的CD8 T细胞上表达的抑制性检查点。单克隆抗体Monalizumab通过靶向NKG2A，阻断NKG2A与HLA-E的相互作用，从而激发NK细胞和CD8 T细胞对肿瘤的攻击性。
肿瘤疫苗的开发旨在激发针对肿瘤相关或肿瘤特异性抗原的免疫应答。这些疫苗的有效性基于免疫系统区分健康细胞表面正常表达的自身抗原与肿瘤细胞异常表达抗原的能力。目前，多种类型的肿瘤疫苗正在HER2阳性乳腺癌的治疗中被研究，包括蛋白质基础、细胞基础、基因基础以及病毒载体疫苗。
尽管肿瘤疫苗在乳腺癌治疗中的初步结果未能达到预期，但它们仍被视为一种充满潜力的治疗策略。当前的临床试验更侧重于疾病早期阶段，因为这个阶段更有可能触发有效的免疫应答。同时，得益于COVID-19大流行期间的技术进步和研究加速，治疗性疫苗平台和增强免疫原性的治疗方法正在不断发展和改进。
肿瘤疫苗
肿瘤疫苗旨在激发针对肿瘤相关或肿瘤特异性抗原的免疫反应。这些疫苗的有效性依赖于免疫系统区分健康细胞表面正常表达的自身抗原与肿瘤细胞异常表达的抗原的能力。肿瘤疫苗的关键优势包括引发高特异性的适应性免疫反应、较低的毒性，以及形成免疫记忆。这种免疫记忆能够对肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原的再次暴露做出有效应答，有助于控制或消除残留疾病。目前针对HER2阳性乳腺癌的各类型疫苗包括基于蛋白质、细胞、基因和病毒载体的疫苗[3]。
1）基于蛋白质的肿瘤疫苗的研究最为广泛，其主要作用于HER2胞内、跨膜或胞外结构域肽段。
2）基于细胞的疫苗旨在激发针对患者的癌细胞的个性化免疫反应，包括自体细胞疫苗、异体细胞疫苗和树突细胞疫苗。
3）基于基因的疫苗通过质粒将编码肿瘤抗原（例如HER2）的DNA注入宿主中，从而刺激抗原特异性和非特异性先天免疫反应。
4）基于病毒载体的疫苗利用病毒的天然免疫原性，通过病毒基因组携带目标基因，一旦病毒感染宿主细胞，这些基因编码的肿瘤抗原将成为免疫反应的目标。
肿瘤疫苗在HER2阳性乳腺癌治疗中的应用仍处于发展阶段。尽管早期临床研究未达到预期效果，但随着对免疫应答机制更深入的认识和技术的持续进步，该领域仍具有显著的发展前景。目前，肿瘤疫苗的研究主要集中在早期乳腺癌领域，原因在于早期肿瘤具有较高的免疫原性。同时，研究者们也在努力探索肿瘤疫苗与免疫调节治疗，例如免疫检查点抑制剂之间的潜在协同效应。这些研究可能为HER2阳性乳腺癌患者提供新的治疗方案。
与三阳性乳腺癌相关的药物
三阳性乳腺癌展现出独特的临床、病理和分子特征。与HER2阳性、激素受体（HR）阴性乳腺癌相比，三阳性乳腺癌通常预后更佳，较少发生向大脑、肝脏和肺部的转移。在分子层面，三阳性乳腺癌主要呈现为Luminal亚型，而HER2富集亚型则在HR阴性乳腺癌中更为普遍。
鉴于雌激素受体（ER）和HER2通路间的交叉串扰，研究者正在开发包括PI3K抑制剂在内的新治疗策略。PI3KCA突变与抗HER2治疗的耐药性及不良预后相关，而PI3K途径的抑制已显示出恢复对HER2靶向药物敏感性的潜力。另外还有CDK4/6抑制剂+曲妥珠单抗+ET在三阳性乳腺癌中有一些探索和进展，并且选择性雌激素受体降解剂（SERDs）也在三阳性乳腺癌的治疗中进行研究。
临床试验设计应更加细致地区分HR阳性和阴性肿瘤，深入探究其内在分子亚型，以实现更精准的治疗。HER2富集亚型可能有助于识别那些在接受新辅助抗HER2治疗后更有可能实现病理完全缓解的患者。针对HER2阳性乳腺癌的系统治疗优化，目前正在通过基因组学生物标志物进行，例如DECRESCENDO试验，该试验正在评估针对HER2阳性、HR阴性、淋巴结阴性早期乳腺癌的非蒽环素类新辅助治疗方案。此外，三阳性乳腺癌的分子异质性提示，部分患者对HER2靶向药物的反应可能更接近于Luminal亚型，而非完全由HER2驱动。这强调了在治疗三阳性乳腺癌时考虑肿瘤内在分子特征的重要性。
肿瘤生物学及临床试验前景展望
HER2阳性乳腺癌并非单一实体，通过基因表达分析，可以识别出四种分子内在亚型：HER2富集型、LuminalA型和B型肿瘤，以及基底样型。这些亚型的分布与HR状态有关，HER2富集型在HR阴性肿瘤中更为常见。尽管存在临床和生物学异质性，HER2阳性转移性乳腺癌患者的预期生存期在过去数十年间得到了显著提升，这归功于治疗策略的显著进步。治疗选择的主要驱动因素与治疗方案的优化有关，涵盖从局部到系统性疾病管理的各个层面。对于HER2阳性乳腺癌患者而言，延长生存期已成为新药研发的严格标准。新药物必须展示出色的抗肿瘤活性和可接受的耐受性，才能超越现有的治疗选择，进而获得临床应用批准。在未来的临床试验设计中，应当更为精细地区分HER2阳性乳腺癌中的HR阳性与阴性肿瘤，这将有助于深入理解该类乳腺癌的内在分子亚型。
·总结·
随着对肿瘤生物学的深入理解和治疗策略的不断改进，HER2阳性乳腺患者的生存率和生活质量得到显著改善。ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中展现出治疗潜力。此外，免疫治疗药物和肿瘤疫苗药物也可改变目前HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后。同时，未来在设计临床试验时需要考虑肿瘤的生物学特性，以及如何根据肿瘤的分子特征来优化治疗方案，以实现更精准的治疗。
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参考文献：
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[3]Agostinetto E, Curigliano G, Piccart M. Emerging treatments in HER2-positive advanced breast cancer: Keep raising the bar. Cell Rep Med. 2024;5(6):101575.
[4]Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(4):519-530.
[5]Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117.
[6]Carrizosa, Daniel R., Elamin, et al. "CRESTONE: Initial efficacy and safety of seribantumab in solid tumors harboring NRG1 fusions." (2022): 3006-3006.
审批编号：CN-150697 有效期至：2025-12-20
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