编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀中国医学科学院肿瘤医院王燕教授接受专访，就ROS1-TKI助力ROS1阳性晚期NSCLC患者诊疗展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
王燕
中国医学科学院肿瘤医院内科
主任医师，博士研究生导师
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会理事
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 主任委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会 副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会 副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会 副主任委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分委会 常委
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委
《肿瘤医学论坛》：随着多款ROS1-TKI药物的获批，ROS1融合晚期NSCLC已进入靶向治疗时代，但现有治疗基础上仍亟需新的治疗方案以改善患者的临床获益，您认为目前哪些因素是制约患者取得更好疗效和生存获益的瓶颈？
王燕教授：
ROS1融合属于罕见突变，在中国NSCLC患者中的发生率约为2%-3%[1-2]，ROS1-TKI的获批上市开启了ROS1阳性晚期NSCLC的靶向治疗新时代，大大改善了患者的生存获益，但目前针对这部分患者的临床诊疗仍存在诸多困难和挑战。
首先，ROS1阳性NSCLC患者脑转移发生率高，约40%的患者在初诊时已经发生脑转移。克唑替尼为ROS1阳性晚期NSCLC的一线标准治疗方案，但对于中枢神经系统（CNS）病灶的疗效有限，约50%患者在接受克唑替尼治疗的过程中会发生脑转移[3]。脑转移患者预后极差，临床亟需高效入脑药物以改善预后。其次，药物安全性对于肿瘤患者治疗的依从性至关重要，是患者获得长期生存的基础，现有ROS1-TKI引起的不良反应，如神经毒性和眼部毒性等，严重影响患者生活质量及预后。
此外，ROS1阳性晚期NSCLC领域一线治疗选择相对较少，且ROS1-TKI治疗进展后的后线方案选择十分有限，无法满足临床实践需求，有待更个性化、精准化的全程管理策略，为患者带来最大化的生存获益。
《肿瘤医学论坛》：由我国自主研发靶向ALK/ROS1/c-Met的特异性小分子抑制剂——安奈克替尼一线用于ROS1阳性晚期NSCLC展现出优异疗效，其I/II期临床研究成果发表于权威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy，并于2024 WCLC进行了数据更新，请您为我们介绍一下研究中的亮眼数据？
王燕教授：
安奈克替尼是一款靶向 ROS1、ALK 和 c-MET 的新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在针对ROS1 阳性晚期NSCLC 患者中开展的 II 期 TQ-B3101-II-01 研究[4]（NCT03972189）结果显示安奈克替尼在总体人群中的客观缓解率（ORR）为80.2%，中位缓解持续时间（DoR）为20.3个月，中位无进展生存期（PFS）为16.5个月，展现出良好的有效性和可控的安全性。今年WCLC上进一步更新了该研究的数据[5]，在整体可评估疗效的111例患者中ORR提高至81.08%，mPFS提高到17.25个月，mDoR为20.30个月。
此外，脑转移患者也可从治疗中获益,其ORR达72.73%，mPFS为 10.09个月，mDoR为 9.23个月，mOS 达到28.22个月；既往接受过化疗患者ORR高达79.17%，mPFS为19.32个月；安全性方面，与治疗相关的SAEs为 5.31%，未发生3级及以上治疗相关眼部疾病和神经毒性。随着随访时间的延长，该研究显示出持久的临床获益和可控的安全性。
基于该项研究的亮眼数据，安奈克替尼于2024年4月获NMPA批准用于ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，成为了首个获批的国内自主研发的ROS1-TKI。
《肿瘤医学论坛》：临床诊疗过程中，您为ROS1阳性NSCLC患者选择靶向药物时有哪些考虑因素？未来对于ROS1-TKI有哪些探索方向或治疗策略值得关注？
王燕教授：
目前国内已有多款ROS-TKI获批上市，继克唑替尼和恩曲替尼后，今年NMPA又陆续批准了两款ROS1的靶向药物，包括了首个国产ROS1-TKI安奈克替尼，以及二代ROS1-TKI瑞普替尼，治疗选择越来越丰富。在临床诊疗过程中，药物的有效性和安全性是治疗方案选择的首要标准，结合患者情况如脑转移、是否存在CD74-ROS1融合、既往治疗方案等进行综合评估以筛选最适合的靶向药物。另外，随着ROS1阳性NSCLC患者生存周期的延长，疾病逐步走向“慢病化”管理，临床也更加重视疾病的全程管理，药物长期治疗的安全性和耐受性也是需要关注的重要问题。
虽然ROS1-TKI取得了突破性成果，但探索从未止步，未来该领域将需要从以下几个方向继续深耕。一是耐药机制的探索，目前对于ROS1-TKI耐药机制的了解十分有限，需要明确耐药突变类型、筛选优势人群，从而给予患者更精准化的治疗方案。二是联合治疗策略的探索，联合治疗的目的是针对初始ROS1-TKI单药疗效不佳的人群，通过与化疗或抗血管生成药物等联合进一步提升患者的疗效，如何找到联合治疗的优势患者有待进一步探索。三是从晚期到早期，ALINA研究[6]引领了少见靶点NSCLC辅助靶向治疗探索的步伐，ROS1-TKI应用于ROS1阳性NSCLC围术期能否为患者带来生存获益，期待更多的临床研究数据给我们提示。
参考文献：
[1] Kohno T et al. Transl Lung Cancer Res. 2015 Apr; 4(2): 156–64.
[2] Qing Zhang et al. Thorac Cancer. 2019 Jan;10(1):47-53.
[3] Tejas Patil et al. Thorac Oncol. 2018 November ; 13(11): 1717–1726.
[4] Lu S, et al. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):249.
[5] S. Lu, et al.2024 WCLC. Abstract MA06.04.
[6] Jin Seok Ahn,et al. 2023 ESMO ASIA.
指导专家：王燕教授 编辑：momo
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