几十年来，在同步放化疗（cCRT）后行预防性颅脑照射（PCI）一直是局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的标准治疗方案。 (点击) ，接受同步放化疗后未进展的局限期小细胞肺癌患者给予度伐利尤单抗辅助治疗可以明显提高患者生存时间，改写了局限期小细胞肺癌的治疗标准。另外，在3期PACIFIC试验中，对于不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，胸部同步放化疗后使用度伐利尤单抗辅助治疗亦可显著延长无进展生存期和总生存期。那么，免疫联合同步放化疗是否可进一步获益？NRG-LU005研究以及PACIFIC-2研究分别回答了“免疫联合同步放化疗”在局限期小细胞肺癌和不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。
NRG-LU005研究
NRG-LU005研究：是一项开放标签、随机III期、国际性研究，该试验旨在探索同步放化疗（cCRT）联合阿替利珠单抗用于LS-SCLC的治疗效果。2024年ASTRO会议报道了第二次中期分析结果。研究纳入Tx-4、N0-3，M0，ECOG体能状态评分（PS）0-2的LS-SCLC患者。符合条件的患者在接受了一个周期的化疗（铂类/依托泊苷）后，以1:1的比例随机分配到同步放化疗组（cCRT）或“同步放化疗+阿替利珠单抗组(Atezo)”。阿替利珠单抗，1200mg静脉滴注，每3周一次，直到病情进展或出现不能耐受的毒性，治疗上线为17个周期。患者根据化疗方案（顺铂与卡铂）、放射分割方案（66Gy qd vs 45Gy bid）、性别和 PS评分（0/1与2）进行分层。
主要终点是总生存期（OS），次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）、局部控制率和无远处转移生存期（DMFS）。对于达到完全或接近完全缓解的患者，建议进行PCI治疗。本研究旨在以单侧α=0.025和85%的检验效能，检测出风险比（HR）为0.71的OS改善情况。
Kristin Higgins医生汇报
研究设计
研究结果：2019年5月至2023年12月，共544名患者接受了随机治疗，入组患者基线特征分布均衡。47.2%的患者接受了超分割放疗（每日两次放疗）。所有患者的中位随访时间为21.0个月。
临床疗效
同步放化疗（cCRT）组和“阿替利珠单抗（Atezo）+cCRT组”的1、2、3年OS率分别为82.6%、62.9%和50.3%以及80.2%、58.6%和44.7%。cCRT组和Atezo+cCRT组的中位OS分别为39.5个月和33.1个月(HR=1.11，95%CI：0.85-1.45)，中位PFS分别为11.5个月和12.0个月(HR=1.00，95%CI：0.80-1.25)，中位DMFS分别为13.2个月和16.8个月(HR=0.95，95%CI：0.75-1.21)，2年时局部控制失败率分别为14.4%和13.1%（HR=0.84，95%CI：0.50-1.40）。cCRT和Atezo+cCRT的完全或部分缓解率分别为58.5%和59.1%。
安全性
肺炎
cCRT组和Atezo+cCRT组≥3级肺炎的发生率分别为3.1%和5.6%。Atezo+cCRT组相较于cCRT组未出现新的安全性信号。无论是否接受阿替利珠单抗治疗，接受超分割放疗的患者具有更长的中位OS（35.4 vs 28.3个月，HR=1.44，95%CI：1.10~1.89)。
PACIFIC-2研究
PACIFIC-2研究：是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心 III 期临床试验，旨在比较度伐利尤单抗联合基于铂类的放化疗（CRT）与单独使用 CRT 治疗不可切除的 III 期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效。基于PACIFIC试验结果，铂类CRT后序贯给予度伐利尤单抗治疗不可切除的III期NSCLC已是全球标准的方案。PACIFIC-2 试验的开展是为了评估度伐利尤单抗与CRT同时进行的疗效，目的是解决在行CRT治疗期间患者疾病进展或相关毒性未充分恢复（高达30%）而导致PACIFIC方案无法进行的 情况。2024年ELCC会议报道了相关研究结果。
PACIFIC-2研究设计
PACIFIC研究设计
研究结果：截至2023年9月7日，中位随访时间为30.5个月。与单独CRT相比，免 疫组未能显著改善无进展生存期（PFS）（13.8 vs 9.4个月 ，HR=0.85；95% CI：0.65–1.12；P=0.247）。另外， 总生存期（OS）也没有显著差异（36.4 vs 29.5个月 ， HR=1.03；95% CI：0.78–1.39；P=0.823） 。
安全性方面，3/4级任何原因不良事件（AEs）在两组的发生率分别为53.4% vs 59.3%；分别有25.6%和12.0%的患者因不良事件停止治疗（前4个月内两组停用的比例为14.2% vs 5.6%）；严重不良事件为47.0% vs 51.9%；导致死亡结果的不良事件为13.7% vs 10.2%；肺炎/放射性肺炎为28.8% vs 28.7%。
PFS
OS
研究获得阴性结果的可能原因：
1.放射治疗可能会损伤募集到肿瘤中的效应性 T 细胞，这与免疫治疗药物通过募集这些细胞以杀伤肿瘤细胞的机制存在潜在冲突。这一点上，PACIFIC 研究的设计显得尤为精妙，通过前期的放化疗改变免疫微环境，随后引入免疫治疗。若在放射治疗过程中同时或提前使用 PD-1 或 PD-L1 抑制剂，尤其是在为期一个半月的放射照射期间，连续动态的应用可能导致淋巴细胞受损。
2.PACIFIC-2研究入组患者是非选择性的全人群（all comer），也就是不管有无驱动基因突变。而PACIFIC研究入组的是一类高度选择的患者，研究入组了同步放化疗后未进展的III期NSCLC患者，这类患者的预后相对较好。另外，可能患者对治疗新模式的耐受性不高，在Ⅱ期KEYNOTE-799研究中我们也看到了这种模式≥3级AE发生率达到了近65%。
来源：e药安全
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