作者：小莱
每当有患者朋友在群里或论坛中提问，用骨转针需要注意些什么？大家都会热心回复：不要拔牙！治疗骨转移的骨转针和拔牙手术这两个看起来好像毫不相关的两件事，为什么是“互斥”的？下面就来一探究竟。
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首先，骨转针其实不能治疗骨转移
想要知道骨转针是如何发挥作用，先要知道癌细胞是怎样破坏骨骼的。当癌细胞转移到骨骼时，它们不能直接破坏骨头，但会想办法让破骨细胞变得活跃。破骨细胞是专门负责分解和吸收骨质的细胞。为了让破骨细胞开始工作，癌细胞会激活一个叫做RANK/RANKL/OPG的信号通路。
在这个信号通路中，有三个重要的角色：
- RANKL：像是一个信号发射器，由成骨细胞、骨髓里的基质细胞，还有被激活的T淋巴细胞发出。
- RANK：像是破骨细胞上的接收器，能够接收RANKL发出的信号。
- OPG：像是一个阻断器，能够阻止RANKL和RANK之间的连接，从而不让破骨细胞变得太活跃。
当RANKL和RANK连接上时，破骨细胞就会开始工作，分解和吸收骨质，造成骨质破坏。这时，癌细胞就可以在破坏的骨质上继续生长。
在《2010年肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》中就有明确指出：一旦确诊了骨转移，即使无骨痛等临床症状，也建议开始双膦酸盐药物的治疗。2021 年《骨改良药物安全性管理专家共识》也指出：骨改良药物目前包括双膦酸盐和地舒单抗，是治疗恶性肿瘤骨转移、高钙血症和骨质疏松的主要药物。也就是我们常提到的“骨转针”。
地舒单抗是一种全人源单克隆抗体，它可通过特异性结合并抑制核因子-κB 受体活化因子配体 (RANKL) 来抑制破骨细胞的骨吸收；RANKL是破骨细胞形成、发挥作用和存活的关键调节因子。
唑来膦酸则是第三代双膦酸盐类药物，可以抑制破骨细胞的成熟及破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，通过与骨的结合抑制破骨细胞。
也就是说，双膦酸盐、地舒单抗其实并不能直接消灭癌细胞，治疗骨转移瘤，只是骨转移的辅助用药，叫“护骨针”更好。
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为什么打骨转针不能拔牙？
双膦酸盐、地舒单抗等药物在治疗骨转移的同时不可避免的会对人体产生一些副作用，如发热、关节痛、肌痛、一过性骨痛等等，而药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaws，MRONJ）算是最为严重的副作用。
上文提到，治疗骨转移的药物主要通过阻断一种叫做破骨细胞的细胞功能来抑制骨骼的修复和改建。
破骨细胞主要负责骨骼的分解和吸收活动。当骨骼需要更新或修复时，破骨细胞会收到指令，来到需要拆除的骨组织表面。它们像个小锅一样扣在骨面上，紧紧贴合，并封闭与周围的连接。随后，破骨细胞会分泌一种活性酶，使其所在的微环境变得酸性，这种酸性环境能够溶解矿物质（如钙）和胶原蛋白。
破骨细胞会在骨表面形成一个一个的凹坑，也称为吸收坑。被溶解的钙等矿物质会被重吸收进入血液，以维持钙离子的内环境稳态，或被运送到其他地方来建造新骨。这一过程是骨骼重塑的重要步骤之一。
在破骨细胞完成骨骼的分解和吸收后，成骨细胞就会汇聚到这些形成的凹坑处，开始新骨骼的形成过程。
新骨骼具体的形成路径如下：
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搭建骨骼框架：
成骨细胞首先会利用胶原蛋白搭建起一个架子，这个架子就像是新骨骼的“钢筋”结构，为后续的矿物质沉积提供支撑。
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矿物质沉积：
成骨细胞会通过血液循环系统将矿物质（如钙、镁、磷等）运送到这个架子处。这些矿物质在磷酸盐的亲和作用和类骨质的负电吸引作用下，逐渐沉积到架子上，使整个结构变得更加坚硬。
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矿化过程：
随着矿物质的不断沉积，这个结构会逐渐变硬，并最终完全矿化（即骨化），形成与周围骨骼一样坚硬的新骨骼。
破骨细胞和成骨细胞在骨骼重塑过程中是密不可分的。它们通过一系列复杂的信号传递和相互作用，共同维持着骨骼的动态平衡。成骨细胞可以调节破骨细胞的分化，例如通过产生巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）等信号分子来促进破骨细胞的增殖和分化。同时，破骨细胞的活动也会反过来影响成骨细胞的功能。在骨骼重塑过程中，破骨细胞的分解吸收和成骨细胞的重建活动是同时进行的。它们通过协同作用，确保了骨骼的不断更新和修复。
为什么骨转针可能引发颌骨坏死？
当“骨转针”抑制了破骨细胞的功能，骨骼的修复和改建速度就会变慢。这就像是一个房子需要翻新，但是施工队（破骨细胞）被阻止了，导致房子（骨骼）出现了微裂纹和老化。如果这时候再遇到创伤或感染，骨骼就更容易受到损伤，甚至发生坏死。
特别是在颌骨，尤其是牙槽突区域，这里的骨骼代谢速度比其他部位快，所以双膦酸盐在这里的浓度也最高，停留时间也最长。长时间大剂量使用双膦酸盐，就会让它在骨骼里的浓度越来越高，对其他细胞产生毒性作用。
除了抑制破骨细胞，这类药物还有抗血管生成的作用，就是减少新血管的生成。有学者认为，这种抗血管生成作用会影响颌骨的血液供应，导致骨坏死。但这个理论的不足在于并不能完全解释为什么血供丰富的上颌骨也会发生坏死。
除了以上两个可能原因外，也有研究偏向于感染也是导致骨骼问题的一个重要原因。感染会刺激骨骼吸收，抑制新骨骼的形成。在双膦酸盐治疗的病例中，很多都发现了感染的表现，特别是放线菌群这种在一般化脓性骨髓炎中不常见的细菌。这些细菌可能会形成微生物膜，躲避免疫系统的攻击，而双膦酸盐等药物可能会促进这种微生物膜的形成。以及双膦酸盐在酸性环境中更活跃，而人的感染和创伤组织愈合都发生在酸性环境。比如拔牙等牙槽手术创伤时，局部组织就会呈酸性环境，这时候双膦酸盐就会释放聚集，到一定程度就可能发生颌骨坏死。
因此，在使用双磷酸盐、地舒单抗等药物时，为了最大程度避免药物相关性颌骨坏死这个严重的副作用，医生通常不建议进行拔牙这样的侵入性牙科手术。
也有战友分享了自家在使用骨转针过程中拔牙导致了颌骨坏死副作用，提醒大家使用骨转针期间不要拔牙。
肺癌患者真实分享：上颌骨坏死我们决定这样自救
父亲抗肺癌近4年，有2个“治疗坑”奉劝大家一定不要踩！
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骨转针引起的颌骨坏死怎么预防和治疗
正在或将要使用双膦酸盐、地舒单抗的患者朋友都会被告知最好不要进行拔牙等手术。事实上，目前仍没有一些随机、前瞻性的对照研究来“实锤”双膦酸盐与颌骨坏死之间有没有确切因果关系。表明二者间相关性的证据主要来自临床流行病学数据，如使用双膦酸盐的患者较末使用者颌骨坏死发生率明显增加；颌骨坏死发生在给予双膦酸盐之后，有时间和剂量上的关系等。
且由于目前对 MRONJ 的研究只有10余年，是一种相对“年轻”的疾病，学者们对其发病机制、预防及治疗方法都没有得出明确的结论。
目前较通用的处理方法如下：
- 第0、1期患者：予以抗生素漱口水保守治疗。（无死骨和明显临床症状及影像学表现或有死骨或可探及骨面的瘘管，但无明显临床症状和感染表现；）
- 第2期患者：应予以全身抗感染治疗，辅以抗生素漱口水、常规镇痛治疗，并根据病情酌情进行清创治疗，以控制病变、减轻死骨对软组织的刺激。（有死骨或可探及骨面的瘘管并伴有感染症状，表现为病变区疼痛，溢脓等；）
- 第3期患者：在保守治疗基础上进行清创或截骨治疗。（有死骨或可探及骨面的瘘管并伴疼痛、感染，并至少包括以下1种表现病理性骨折、口外瘘管、口腔或口鼻腔上颌窦通连等。）
因为治疗方案的尚未完善，如何提前预防药物相关性颌骨坏死就显得尤为重要。那么使用骨转针的患者可以采取哪些措施来预防药物相关性颌骨坏死？
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用药前准备：
- 在开始使用双膦酸盐类药物之前，最好先做个口腔检查，评估一下风险。
- 如果在服药前发现有病灶牙，可以提前进行治疗，以免后期因为长期吃药导致颌骨坏死。
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用药期间的生活习惯：
- 用药期间保持良好的口腔卫生很重要，需要勤漱口，保持口腔干净。
- 最好每4个月做一次常规牙科检查，及时发现问题。
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如果在治疗期间不得不做口腔治疗，
要注意以下事项：
- 如果在用药期间需要看牙，务必告诉医生自己在使用双膦酸盐等药物。
- 双膦酸盐类药物半衰期长，被吸收后与矿化骨结合可长时间停留在骨组织内且具有累积效应，为了保险起见，口服双膦酸盐4年以下的患者，如果要做拔牙等手术，最好先停药3个月，降低颌骨坏死风险。停药前一定要和医生商量，确保不影响治疗肿瘤骨转移的效果。
无论使用哪一种药物，最重要的无非两点，安全和有效。在使用药物之前，提前了解这种药物的副作用、不良反应。做出相应的预防和应对措施，对于患者朋友们在治疗期间的生活质量提升有很大帮助。
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参考文献
[1]. Mashiba T, Hirano T, Turner CH, ForwoodMR, Johnston CC, BurrDB. Suppressed bone turnover by bisphosphonates increases microdamage accumul a ation and reduces some iomechanical properties in dog rib[J]. J Bone Miner Res 2000: 15:613-20.
[2]. Mashiba T, Turner CH, Hirano T, Forwood MR, Johnston CC, Burr DB. Effects of suppressed bone turnover by bisphosphonates on microdamage accumulation and biomechanical properties in clinically relevant skeletal sites in beagles [J].Bone,2001,28:524-31.
[3]. Marx，Robert E．A decade of bisphosphonate bone complications: what it has taught us about bone physiology［J］． Int J Oral Maxil- lofac Implants，2014，29( 2) : e247－e258．
[4]. 潘剑,王杞章,刘济远.双膦酸盐相关性颌骨坏死[J].华西口腔医学杂志. 2017,35(1):29-36
[5]. 杨威,鲁艳芹,韩金祥.双膦酸盐类药物及其应用综述[J].罕少疾病杂志,2021,28(06):105-110.
[6]. Allen MR,Burr DB:Mandible matrix necrosis in beagle dogs after 3 years of daily oral bisphosphonate treatment[J].J Oral Maxillofac Surg,2008,66:987.
[7]. Khan SA, Kanis JA, Vasikaran S, et al. Elimination and biochemical responses to intravenous alendronate in postmenopausal osteoporosis[J]. J Bone Mineral Res,1997,12(10):1700-1707.
[8]. Snsrud KE, Barrett-Connor EL, Schwartz A, et al. Randomized trial of effect of alendronate continuation versus discontinuation in women with low BMD: results from the Fracture Intervention Trial long-term extension [J]. J Bone Miner Res,2004,19(8):1259-1269.
[9]. Ferretti G, Fabi A, Carlini P, et al. Zoledronic-acid-induced circulating level Modifications of angiogenic factors, metalloproteinases and proinflammatory cytokines in metastatic breast cancer patients[J]. Oncol goy, 2005, 69(1): 35-43.
[10]. Fournier P, Boissier S, Filleur S, et al. Bisphosphonates inhibit an giogenesis in vitro and testosterone-stimulated vascular regrowth in the ventral prostate in castrated rats [J]. Cancer Res, 2002, 62(22):6538-6544.