引言
每天，你的身体里都有数十亿个细胞走向终结。有些细胞以轰轰烈烈的方式告别，而有些则悄无声息地消逝。它们可能因意外伤害或感染而死亡，也可能因自然寿命终结或功能衰退而精心策划一场优雅的退场，将残骸整齐地收拾干净。
起初，科学家们认为动物细胞只有这两种死亡方式：意外死亡或这种整洁有序的死亡。
但是，在过去的几十年里，研究者们发现了更多新颖的细胞死亡场景。理解这些多种多样的死亡模式，有助于科学家们保护健康的细胞并消灭有害的细胞，从而为治疗感染、自身免疫性疾病和癌症提供新的思路。
据估计，目前已有超过20个不同的名称来描述细胞死亡的各种类型。
01
非计划性细胞死亡：坏死
细胞可能会遭遇诸多不幸：受伤、烧伤、中毒、缺氧、被微生物感染或患上其他疾病。当细胞因意外而死亡时，我们称之为坏死。
坏死有多种类型，但无一例外都显得不那么美观。
以坏疽为例，当细胞得不到血液供应时，它们会腐烂。在其他情况下，垂死的细胞会液化，有时甚至变成黄色的糊状物。
被结核病破坏的肺细胞会变得松软且呈白色——这种类型的技术名称是“干酪样”坏死，字面意思就是“像奶酪一样”。
除坏死以外的任何死亡形式都被认为是“程序性”的，换句话说，凡“程序性死亡”的细胞，均是出于自身受损或已失去作用而有意为之。
02
干净利落的死亡：凋亡
程序性细胞死亡主要分为“静默”和“剧烈”两大类。凋亡，这一术语首次提出于1972年，是原本的静默类型：它是一种整洁、干净的细胞死亡方式，不会唤醒免疫系统。
当细胞受损或已完成其使命时，凋亡就显得非常有用。
例如，它允许蝌蚪在变成青蛙时丢弃尾部细胞，或让人类胚胎在处理发育中的手指间的蹼时更加灵活。
在凋亡过程中，细胞会收缩并与周围细胞分离。细胞核中的遗传物质会碎裂并聚集在一起，细胞核本身也会分裂。细胞膜会起泡并破裂，细胞最终解体。其他细胞会吞噬这些碎片，保持组织的整洁。
03
坏死性凋亡和焦亡
说完静默的，我们再来谈谈“剧烈”的那一类：坏死性凋亡和焦亡。
这两类都属于剧烈类型的细胞死亡，它们丰富了细胞死亡的种类，超越了凋亡和坏死。
当细胞被病毒或其他感染性因子劫持时，它们往往会启动这两种死亡方式。为了避免成为病毒工厂，这些细胞会选择自我牺牲。它们通过释放化学物质来挥舞巨大的红色警报旗，警告免疫系统前来拯救周围的细胞。
在1998年的一项研究中，一个团队使培养皿中的细胞失去了进行凋亡的能力，但这些细胞仍然死亡了，且它们的死亡方式混乱无序，这种混合了凋亡和坏死特征的死亡方式后来被称为坏死性凋亡。
与坏死类似，坏死性凋亡中细胞和细胞器会肿胀，然后外膜破裂。坏死性凋亡是一种有用的备用机制，因为某些感染性因子可以抑制凋亡。
接下来是焦亡，这一现象最初于1992年在感染痢疾杆菌的白血球中被观察到，并于2001年正式命名。
命名者将其描述为“一种潜在危险细胞的尖叫式、警报响起的促炎死亡”。
与坏死性凋亡一样，焦亡过程中细胞也会肿胀。它们会激活酶，在细胞膜上戳出孔洞，导致细胞内容物泄漏出来，从而引发免疫反应。
坎内甘提（他曾于2020年在《免疫学年度评论》上发表了一篇关于参与细胞死亡的分子的文章）表示，无论是焦亡还是坏死性凋亡，这种免疫反应对于激活身体对感染的防御机制都是必要的，比如通过发烧来消灭入侵者。
但如果太多的细胞死亡或免疫系统持续处于“开启”状态，就可能导致持续的炎症或自身免疫性疾病。
04
混合模式：PANoptosis
在感染、炎症甚至癌症的情况下，免疫细胞也可能需要死亡。有科学家注意到了一种包含凋亡、坏死性凋亡和焦亡元素的替代死亡模式。
他们使用每种经典类型的首字母将其命名为PANoptosis。自那以后，研究者们也在其他类型的细胞中发现了这种混合死亡方式。
在PANoptosis中，细胞会组装一个名为PANoptosome的大型蛋白质机器。这会激活酶来刺穿细胞的膜。随着细胞的死亡，它会释放出红色警报分子，告诉其他免疫细胞这里有问题。
为什么细胞需要这么多方式来实现同样的死亡结果呢？科学家推测，细胞可能在与致病微生物的军备竞赛中进化出了这些不同的选项。
微生物为了生存，可能会试图关闭细胞死亡途径。但如果细胞拥有多种死亡机制，它就可以通过另一种方式自杀，以牺牲自己来阻止病原体的传播。
05
神风特攻式杀戮：NETosis
免疫细胞甚至可能以一种更为戏剧性的方式牺牲自己，同时消灭周围的病原体。这种引人注目的行为是由一种名为中性粒细胞的白血球执行的，它们负责巡逻感染区域并吞噬入侵者。
但有时感染性因子太大或太多，无法被完全吞噬。这时，中性粒细胞会改变策略，将自己的DNA呕吐到病原体上，用一种基因组网将入侵者困住。这被称为NETosis（中性粒细胞胞外陷阱）。然后，其他细胞会处理这些被缠住的病原体。
加利福尼亚大学圣地亚哥医学院研究这一现象的免疫学家本·克罗克表示，有时在释放网状物时，掷网细胞已经死亡或正在死亡，这使得它成为一种僵尸细胞所做出的最后一种无私行为。
06
死亡金属：铜死亡和铁死亡
位于马萨诸塞州剑桥市的布罗德研究所的癌症生物学家托德·戈卢布表示，虽然癌细胞看起来令人不安，但实际上它们非常容易死亡。“关键在于，”他补充道，“要找到正确的触发因素。”
戈卢布的研究小组发现，携带铜进入细胞的药物可以触发一种他们于2022年命名的细胞死亡过程——铜死亡。目前，该团队仍在研究这一过程是如何导致细胞死亡的。
而铁对癌细胞来说也是致命的，这是纽约哥伦比亚大学的化学生物学家布伦特·斯托克威尔发现的。除了肿瘤外，大脑、肝脏和肾脏中的正常细胞似乎也特别容易受到这种细胞死亡形式的影响，他于2012年将其命名为铁死亡。斯托克威尔（他于2019年在《癌症生物学年度评论》上联合撰写了一篇描述铁死亡关键特征的文章）表示，研究者们还在包括酵母和植物在内的广泛生物体中观察到了铁死亡。
斯托克威尔和其他研究者正在努力寻找能够激活铁死亡以对抗癌症的药物或特殊饮食，或者阻断铁死亡以保护细胞免受阿尔茨海默病等疾病导致的死亡。
07
吃了我吧：胞吞作用
在21世纪初研究乳腺癌细胞时，奥弗霍尔策注意到了一个奇怪的现象：癌细胞会钻入其他细胞内。他和他的实验室主管于2007年将这一现象命名为胞吞作用。
入侵的细胞最终会被包裹在一个巨大的膜状气泡中。它可能会因饥饿而凋亡，或被周围的细胞杀死。然后，外层细胞会消化其残骸。
但奇怪的是，有时入侵细胞会幸存下来并再次从外层细胞中独立出来。鉴于此，一些研究者提出，胞吞作用为癌细胞提供了一种暂时躲避免疫系统或抗癌药物的途径。
End
写在文末
生命科学行业不会忌讳死亡，不如说，对生命的研究离不开对死亡的研究。正如日本作家村上春树所写：“死亡并非生命的对立面，而是作为生命的一部分而存在。”