2024年10月17-19日，第十八届全国乳腺癌会议暨第十九届上海国际乳腺癌论坛在上海世博中心召开。会上，国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院马飞教授分享了“乳腺癌免疫治疗更新”的学术报告。“肿瘤界”基于马飞教授演讲内容整理如下，以飨读者。
乳腺癌免疫治疗的进展是全球医学界持续探索的热点，全球同道都在努力推动免疫治疗在临床的应用并寻求其带来的益处。免疫治疗的过程在我看来类似于王国维先生所说的人生三重境界：憧憬（“昨夜西风凋碧树，独上高楼，望尽天涯路”）、执着追求（“衣带渐宽终不悔，为伊消得人憔悴”），有所收获（“蓦然回首，那人却在，灯火阑珊处”）。尽管目前“蓦然回首，那人却在，灯火阑珊处”还为时过早，但总体上仍应坚持信念并在行动上执着追求。正如沈从文先生《雨后》中所言，“我明白你会来，所以我等”，“日头没有辜负我们，我们也切莫辜负日头”。
「PERSISTENCE」
{ 信念上的坚持与行动上的执着 }
坚持：我明白你会来，所以我等
—— 沈从文 《雨后》
在乳腺癌免疫治疗领域，我们在等什么？又能等到什么？免疫治疗作用机制复杂，即通过抗肿瘤免疫循环不断重复，持续加强抗肿瘤免疫反应。随着免疫应答扩大，一些CTL分化为成熟记忆T细胞，能够提供长期免疫记忆保护。这种机制使得人们对未来免疫治疗的长期生存获益充满期待。近年来，通过对乳腺癌的不断探索，不管是免疫治疗的内延，还是免疫治疗的外展，我们均有所收获。
免疫治疗内延：长期生存获益(晚期-早期)
近年来，在三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助免疫治疗领域，不管是晚期还是早期，我们都做了相应的探索，也“等”来了包括近期有效率的提升以及远期生存改善的数据。
早期/晚期TNBC新辅助免疫治疗
● KEYNOTE-355研究最为典型，结果表明在PD-L1阳性的晚期TNBC患者中，化疗基础上联合K药能显著提高无进展生存期（PFS），且难得的是总生存期（OS）也得到显著改善。
● TORCHLIGHT研究的结果表明国产原研PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期TNBC也出现PFS及OS的生存获益。
● KEYNOTE-522研究中，早期TNBC患者在新辅助化疗的基础上引入免疫治疗（尤其是序贯辅助免疫治疗），可以看到pCR率的显著改善，且在多次期中分析后观察到无事件生存期（EFS）的显著持续获益，近期ESMO大会上更新的OS数据也有统计学显著性和临床意义的改善。
免疫治疗外展：人群拓宽(TN→ER+→ER-low)
外展：除了早期/晚期TNBC这个维度的“内延”以外，我们在乳腺癌亚型领域也做了相应的“外展”。
不同亚型乳腺 癌免疫治疗
● KEYNOTE-756研究中可以看到在新辅助化疗基础上联合K药能够为luminal型乳腺癌带来pCR的获益。
● CheckMate 7FL：新辅助化疗联合O药同样为luminal型乳腺癌带来pCR的获益。
● KEYNOTE-522：在PROMENADE研究（一项法国队列的回顾性真实世界研究）中，KEYNOTE-522方案治疗ER-低表达的患者有高pCR率。
通过以上数据我们可以看到其实免疫治疗不光对晚期/新辅助治疗，而且对TNBC及luminal型，甚至未来可能对HER2阳性型都会有很大的获益。正是通过对免疫治疗的“内延和外展”，使得我们在理念上更加坚信。我明白你会来，所以我在等，让子弹再多飞一会儿。
执着：日头没有辜负我们，
我们也切莫辜负日头
—— 沈从文《边城》
在行动上，我们不能仅仅只是在等，我们还要去执着的追求。免疫治疗领域有太多的问题与困惑需要我们去探索，比如说免疫治疗的最佳应用时机是什么？免疫治疗的最佳配伍方案是什么？免疫治疗的最佳获益人群是什么？这些都是我们还存在很大疑惑的问题。
免疫治疗的最佳应用时机：GeparNuevo试验证明，在新辅助治疗下未达到pCR的人群中，仅仅通过新辅助免疫就能使患者获益，所以实际上我们认为免疫治疗可能要从后线往前线推动。KEYNOTE-522研究显示：无论新辅助后是否达到pCR，新辅助/辅助免疫治疗都带来生存获益，值得注意的是，新辅助免疫治疗后未达到pCR的人群在术后辅助免疫治疗后EFS获益的程度和趋势更加显著。那么免疫治疗到底应该应用于新辅助治疗阶段还是辅助治疗阶段？A-BRAVE研究评估了早期TNBC患者接受常规治疗 vs 免疫治疗的疗效，其中免疫治疗患者分层为辅助队列及新辅助队列。初步结果显示，ITT人群及新辅助免疫治疗患者DFS均优于对照组，且HR值均在0.8左右。虽然该研究未给出直接辅助队列分析（样本量不足），但根据以上数据我们可以推断出辅助免疫治疗也有一定程度的获益。目前仍在进行的研究包括SWOG1418、Optimice-pCR等，这两项研究样本量均超过1000。期待未来能够明确：在免疫治疗前移的大趋势下，新辅助免疫治疗是否必需，未行新辅助免疫治疗的人群能否从辅助免疫治疗中获益？这个问题的答案仍需我们执着追求。
免疫治疗的最佳配伍方案：现有免疫联合试验主要集中在联合化疗、抗血管治疗、PARP抑制剂、ADC类药物、其他免疫治疗药物等。
最常见的配伍方案是免疫联合化疗，很多化疗药与免疫有协同作用，如蒽环类药物（诱导免疫原性细胞死亡，可能增强树突状细胞对肿瘤抗原的摄取）、紫杉烷类（抑制微管形成，可能与Toll样受体4[TLR4]结合，促进机体自身免疫）、DNA损伤治疗（通过坏死细胞死亡[I型干扰素的来源]刺激免疫监视）。然而化疗是一把双刃剑，它除了杀伤肿瘤对免疫有一定的刺激以外，一些强化疗方案也有可能影响T细胞，对免疫产生不利影响。
最典型的例子如IMpassion130研究（白蛋白紫杉醇±阿替利珠单抗）和IMpassion131研究（普通紫杉醇±阿替利珠单抗），两研究同样是紫杉醇联合阿替利珠单抗一线治疗晚期TNBC，仅仅因为紫杉醇剂型不同，结果大相径庭。这种现象出现的原因是什么？通过研究我们发现紫杉醇影响了关键的抗肿瘤免疫细胞（肿瘤反应性T细胞和DC细胞），削弱了PD-L1单抗对TNBC的疗效。而白蛋白紫杉醇联合PD-L1单抗使用后可增加效应记忆性T细胞富集，将T细胞谱系转变为效应记忆性T细胞，同时减少免疫微环境中的Tregs细胞，还能增加Bfoc、Bmem、cDC1和cDC2降低Mdc。虽然白蛋白紫杉醇与紫杉醇之间只是剂型不同，但两者对于免疫微环境产生的影响截然不同，提示免疫治疗不可随意搭配其他方案。
那么谁才是免疫治疗的最佳搭档呢？我们在化疗悠久的发展过程中积攒了很多经验，也在探索降低化疗不良反应的策略，如节拍化疗，该策略不仅保留了化疗的细胞毒性作用机制，还可通过抗血管生成作用及免疫调控作用在临床上发挥一定的作用。这种模式是否可能适合与免疫联合呢？我们开展了首个在晚期乳腺癌中探索节拍化疗与免疫治疗最佳联合策略的单中心Ⅱ期临床研究，该研究采用贝叶斯随机伞式设计将患者分为5个队列。
而这样一个小样本的研究给我们带来了很大的惊喜和提示，也看到了免疫联合的不同结局。研究结果表明，相比传统化疗给药方案（如顺铂为基础的化疗），节拍化疗可以显著提升免疫治疗在乳腺癌中的疗效。节拍化疗何以有如此优秀的免疫协同作用？首先，与节拍化疗的机制有关，频繁低剂量给药可以激活免疫系统；其次免疫重编程与免疫治疗的疗效密切相关，节拍化疗使患者系统性免疫组分往治疗有效的方向重塑，促进免疫治疗起效。目前，我们也在开展研究（NCT06229067）进一步证实节拍化疗方案在临床中的价值。
免疫治疗配伍方案除了化疗之外，还有很多联合策略。当然，鉴于免疫联合化疗策略的复杂性，其他联合方案需要通过机制、科学基础以及临床循证医学证据才能加以探索。目前也正在进行一些有前景的研究探索免疫联合策略，如I-SPY 2.2、Neo-Checkray、NCT05227664等。此外，国家癌症中心也正与全国同道进行一项乳腺癌放疗联合免疫治疗最佳策略的全周期体系创建，旨在探索如何通过放疗剂量方案调整促进免疫治疗的疗效。
免疫治疗最佳获益人群：以往在化疗年代，靶向治疗年代，人们想当然的认为肿瘤的特性与疗效是相关的。但是免疫治疗不同于化疗，也不同于靶向治疗。实际上免疫治疗的疗效不光受肿瘤因素的影响，还受免疫微环境以及宿主的影响，甚至受到宿主共生状态的影响（如肠道微生物）。所以对于免疫治疗的生物伴随诊断的遴选可能就会更加复杂，不能只依靠一个指标。
● PD-L1表达状态是筛选优势人群的最佳生物标志物吗？在KEYNOTE-522研究和GeparNuevo研究中，无论PD-L1状态如何，抗肿瘤免疫应答均使患者临床获益，所以不应排除接受ICI联合新辅助化疗的PD-L1阴性患者。
● TMB-H是三阴性乳腺癌免疫治疗的理想标记物吗？TMB状态跟免疫治疗的疗效相关，而在TAPUR研究中，没有观察到Muts/Mb与PFS或OS之间的关系。所以TMB-H也不算是理想的伴随诊断。
在既往一项评估TME对TNBC免疫治疗疗效影响的研究中，通过比较联合用药组不同应答患者的肿瘤及外周血免疫细胞的组成差异得出，联合治疗有效组可见滤泡B细胞、淋巴组织诱导细胞、CXCL13+T细胞和cDC1细胞扩增，表明它们在抗肿瘤免疫中的重要性。我们可能需要通过TME中各效应细胞动态的促进来提高免疫治疗疗效，同时在这个过程中发现伴随诊断或者最佳获益人群。
虽然通过单细胞组学研究结果即应用于临床不太现实，首先是成本的问题，其次临床上该类检测手段也没有获批，而且样本要求也特别高。但是我们可以通过临床上成熟的检测技术（如免疫荧光、免疫组化、多重免疫荧光、多重免疫组化）就可以用多个指标来代表免疫微环境。比如既往我们通过多重免疫荧光伴随诊断筛选出免疫应答人群后，单药PD-1开始治疗后1个月，肿瘤缩小超过25%（YZJ103364-102）。这也说明未来可能需要多尺度、跨尺度、多维度的伴随诊断应用于临床，而不能单纯的靠一个指标。
结语
免疫治疗并没有辜负我们
它有太多的未解之谜
需要我们不停的去探索，去执着的追求
“大雨冲刷了一切
大雨也冲刷不了一切”
专家简介
马飞 教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
教育部长江学者特聘教授、北京协和医学院长聘教授
分子肿瘤学全国重点实验室PI、国家重点研发计划首席科学家
肿瘤智能化医疗器械研究与评价联合实验室负责人
Cancer Innovation主编
《中国医学前沿杂志(电子版)》、《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
健康中国研究中心癌症防治专家委员会主任委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长
中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会标准建设委员会秘书长
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
博鳌肿瘤创新研究院理事长
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