撰文 |燕小六
科研能力在临床工作者的评价体系中，所占权重越来越高。顺应需求，网络上也涌现出海量资源，旨在帮助临床药师们顺利闯过科研关。
“真正系统且全面的教程是有方法论的。”中南大学湘雅医院药学部教授唐密密表示，它涉及到研究的设计、实施、分析和解释等不同细节。
在“耀动神州-药学科研百千万工程”相关活动中，唐密密教授结合前人文献和实践，将临床科研步骤分解为“解剖学”“生理学”等部分，分别指代研究设计的静态结构，以及研究实施的动态过程。
“简单”研究也能发JAMA，凭啥？
唐密密教授解释，临床研究的“解剖学”是指研究的基本结构和组成部分。
若将之细分、拆解，临床研究的基础要素有五大类，统称为PICOS，分别代表Patient（研究对象、研究人群）、Intervention（干预或暴露）、Comparison（对照）、Outcomes（结局），以及Study design（研究设计）。
唐密密教授以2018年《美国医学会杂志》（JAMA）的一篇药学研究为例，称其“简单但特点鲜明”。
首先，说它简单，因为它做的是前瞻性随机对照研究，聚焦药师主导的处方精简、教育干预对于老年不合理药物处方的影响。
其次，说它特色突出的原因是：第一，作为整群研究，它以单位、社区或家庭作为整群研究对象，而非真实世界研究中通常以个人作为研究对象。第二，Patient选的极具代表性，是社区居住的老年患者。
再次，研究的Intervention也是亮点：除了针对患者的教育干预，还会给医生以药学建议。
最后，研究结局就是停止不合理的处方数量和比例，目标明确。
“从这篇文章可以看到，临床研究并非遥不可及。只要踏踏实实去做，很有可能发JAMA。”唐密密教授说。
她指出，随机对照研究是临床科研金字塔的顶端，主要难在研究设计要切实可行，要避免、降低失访率。因此，其所在团队长期秉持一个观点，即做好研究，核心是保证整个团队的执行力，而不是挖空心思地追求设计多么厉害、多么新颖。
研究怎么分类、怎么选？
临床研究根据是否有干预，而分为干预性研究/实验性研究和观察性研究。在观察性研究中，通常又会根据是否有对照，分为描述性研究或分析性研究。
唐密密提醒，临床状态下的“干预”，和方法学的“干预”，不是一个意思。
在临床研究中，用两种药物在临床观察到结果，都属于干预。但在方法学上，这称为“暴露”。只有在临床随机对照试验中，研究者主动给定某一种药物，这才算是“干预”。
描述性研究很多时候就是真实世界的一个案例或一系列病例报道。没有对照的横断面研究，如问卷调查、现状调查等，往往也属于描述性研究。
唐密密教授重点介绍了分析性研究基于时间方向，可以分为队列研究、病例对照研究、横断面研究等，以及这3种研究的区分方法。
比如，已经知道某一个暴露因素，如患者暴露于特定药物。研究者想知道这个药物治疗是否会延长患者生存，那就是“已知暴露求结局”，属于队列研究范畴。
对照研究往往是“已知结局”。“举例来说，我们已经知道患者的生存状态，然后想知道导致患者死亡的风险因素有哪些。这就是典型的已知结局求暴露的研究，属于病例对照研究。”唐密密教授说。
分析性研究中的横断面研究通常是结局和暴露在同一时间点出现，不分先后，就像是一个“快照”。
唐密密教授着重提醒，设计研究时，一定要区分好暴露和结局，避免掉入“陷阱”。
比如，要设计一个研究，比较糖尿病患者和非糖尿病患者的饮食模式，看看谁更健康。在同一个时间节点上，结局、暴露指标同时出现，不能证明因果，这就是横断面研究，它主要在于暴露和结局的时间点关系。
那么问题来了：如果把研究中的糖尿病定义为暴露因素，饮食结构作为结局，那么暴露组的糖尿病患者比非暴露组的非糖尿病患者，谁的饮食更健康呢？
“肯定是糖尿病患者会更健康，因为他们面临各种饮食要求。如果因此得出糖尿病会导致健康饮食，这个结论肯定是错误的。反之亦然，还是错的。”唐密密教授说道。
她还指出，不同研究方法各有其长短板。前瞻性队列研究有利于研究团队更好地收集数据，能提高变量测量的完整性和准确性。
其缺点也很明显，包括收集罕见结局时花费较大、效率较低，因果关系解释受混杂因素影响。“它适用于常见疾病发生率和危险因素的调查。”
回顾性队列研究兼具前瞻性队列研究的诸多优点，且可以节约时间与经济花费。它的不足是，已有数据在解答研究问题时，可能存在不完整、不准确以及测量方法不够理想等缺点。“我们可以学习前瞻性收集数据，做回顾性队列研究。”
“大家一定要深度学好研究类型，做好PICOS的拆解。这样才有利于后续临床研究的开展。”唐密密教授强调。
什么是“临床研究的生理学”？
“临床研究的生理学，核心就是表明临床研究是怎么起作用的。”唐密密教授说。
这里就涉及到研究设计和实施。唐密密教授讨论了临床研究设计中创新点的挖掘方法，包括基于不同疾病、患者严重程度、合并症等因素的创新，以及在治疗方法、生活方式、性别差异等方面不断探索。
她强调了对照组选择、研究结局的多样性和临床研究类型的创新性设计，同时指出观察时间的连续性作为创新点是非常重要的。她还建议大家通过文献回顾，寻找创新灵感。
专家简介
唐密密
副教授/副主任药师/副研究员
硕士生导师
临床医学博士后、药学博士
研究方向：人类营养学、临床营养药学、精神药理学
基本情况
中南大学湘雅医院药学部TDM组长，临床营养药学小组带头人
中华医学会临床药师及临床药师师资培训带教老师
社会兼职
中西医结合专家志愿者委员会药学组 副组长
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会肿瘤营养药学专家协作组 委员
海峡两岸医药卫生交流协会医院药学专业委员会 青委
湖南省药理学会治疗药物监测研究专业委员会 副主任委员
湖南省药学会药物临床评价与研究专业委员会青年委员会 副主任委员
湖南省医学会临床药学专业委员会 委员
湖南省健康管理学会合理用药与健康管理专业委员会 常务委员
千人新苗 青年委员
湘雅医院青年科协委员；湘雅医学期刊社、临床药物治疗学、中国医药论坛报外科药学编委；中南大学学报（医学版）、AJHP青年编委；EVISE等系列杂志审稿专家
主要学术成就及获奖
主持课题
主持国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、中国药学会-施维雅青年医院药学创新研究等7项课题。
发表专著、论文
《新型冠状病毒肺炎防控药学保障指导》《儿科常见疾病及其药物治疗》副主编
发表论文60余篇，其中以第一作者或者通讯作者发表论文46篇，其中SCI论文37篇，单篇最高影响因子逾10分，总影响因子逾180分，H-index 22
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