本文专家：李晋，中国药学会医院药学专业委员会非公医疗机构学组委员，广州和睦家医院药剂科主任、药理学博士
李晋
偏头痛是临床最常见的头痛疾病，表现为反复发作的搏动性中重度头痛，常伴有恶心或呕吐、畏光和畏声等症状，现已成为全球公共卫生的主要问题之。[1]
然而，偏头痛患者普遍存在预防性治疗不足的问题[2]。近年来，以降钙素基因相关肽(CGRP）为靶点的新型药物在偏头痛预防性治疗中发挥重要作用。得益于国家“港澳药械通”政策的支持，目前CGRP单克隆抗体瑞玛奈珠单抗已成功落地粤港澳大湾区。借此，广州和睦家医院药剂科李晋主任在接受“医学界”采访时，深入解读偏头痛诊疗相关问题。
您认为作为药学专家应该如何参与到偏头痛的多学科诊疗中？
李晋医生：首先是优化个体化治疗方案。偏头痛患者异质性大，药师可以根据患者的病史、症状及既往史等为临床医生提供关于药物选择、剂量、相互作用等方面的建议，优化整体药物治疗方案，确保患者获得最佳的疗效以及安全性。
第二是进行药品优化和管理。比如对于使用CGRP单克隆抗体预防性治疗偏头痛的患者进行定期的药学随访，从而为临床医生提供更丰富的决策依据，提高整体药物治疗水平。
第三是监测药物疗效与安全性。在治疗过程中需要调整用药时，药师可对患者同时服用的不同药物进行整体评估，并根据患者的实际情况提出优化调整方案，最大限度降低副作用，确保安全性，做到科学合理用药。
最后是患者的教育与咨询。药师可以为患者提供关于药物使用的详尽信息，包括药物作用机制、正确使用方法、可能的副作用等等，缓解临床医生在用药指导上的压力。
瑞玛奈珠单抗在偏头痛预防性治疗中有哪些显著优势？
李晋医生：偏头痛的发病机制尚不完全清楚，目前较公认的观点是，皮层扩散性抑制(CSD）参与偏头痛的先兆发生，并可能进一步激活三叉神经血管系统，从而将痛觉信号传递至脑干、丘脑和大脑皮层等高级中枢，并促进多种血管活性物质的释放，共同参与偏头痛发作[2]。其中，降钙素基因相关肽(CGRP）是偏头痛急性期和预防性治疗的重要研究靶点。
CGRP是颅内血管中最为强效的血管扩张剂之一，主要在含无髓鞘伤害性C纤维的三叉神经元中表达，导致脑血管平滑肌细胞松弛，引起动脉血管舒张；激活Aδ纤维，引起疼痛输入传递；诱导肥大细胞脱颗粒，引起神经源性炎症等参与到偏头痛各项生理病理过程中[3]。而瑞玛奈珠单抗作为CGRP单克隆抗体，通过选择性阻断CGRP或其受体而抑制该通路的生物学活性以发挥治疗作用，与传统口服的偏头痛预防药物相比，靶点精准，可直接针对偏头痛发病机制而起效。
在药物的药代动力学方面，瑞玛奈珠单抗有哪些特点？
李晋医生：瑞玛奈珠单抗为皮下注射剂型，临床推荐剂量为每月1次(225毫克）或每季度1次(675毫克）皮下注射，给药方案灵活。从药代动力学看，瑞玛奈珠单抗生物利用度为55%～66%，在给药后的5～7天达到峰值浓度，平均半衰期约为32～36天。不仅如此，瑞玛奈珠单抗还可避免宿主免疫反应，并且在合理剂量下不易透过血脑屏障，不易对中枢神经系统造成消极影响[4]。
瑞玛奈珠单抗已落地粤港澳大湾区，其疗效和安全性如何？
李晋医生：从药物结构特点来看，瑞玛奈珠单抗可阻断两种CGRP亚型(α-CGRP和β-CGRP）与受体相结合，具有两大独特的结构特点：一是在Fab重链的可变区域存在突变(A99L和R100A），这两个突变可增加与CGRP配体结合时的亲和力[5]，有助于提高其疗效；二是在恒定区域引入两个位点突变(A330S和P331S），减少了IgG的Fc段受体的结合，在长半衰期和降低免疫原性中发挥作用[5,6]，有助于提高安全性。
从药物相互作用来看，瑞玛奈珠单抗在体内经蛋白水解酶代谢产生小分子肽和氨基酸，不被细胞色素P450酶代谢，因此不太可能与细胞色素P450酶的底物、诱导剂或抑制剂药物产生相互作用，为换药或联合治疗的患者提供便利性。
偏头痛预防性治疗药物的未来发展有怎样的期待和建议？
李晋医生：瑞玛奈珠单抗这种创新药物的出现对我国偏头痛的预防性治疗格局产生了积极的影响。靶向CGRP或其受体通路的人源化单克隆抗体是一类专门针对偏头痛的新型预防性疗法，可以根据患者的具体情况和需求，为其提供更精准的个性化治疗方案。相较于传统的偏头痛预防性治疗药物来说，瑞玛奈珠单抗靶点精准、给药灵活且安全性良好，为偏头痛预防性治疗提供了新的选择。
目前，就患者自主选择和对于药品使用的个体化差异来看，瑞玛奈珠单抗发挥了积极作用，首先是给药频次的可选择性，瑞玛奈珠单抗为很多患者尤其是依从性不太好的患者提供了更多选择，季度剂量可以让患者每季度才来医院进行评估、随访和用药；再者其长半衰期也有助于患者更好地覆盖给药间隙，比如月度剂量给药者能在用药后显著减少当月头痛发作天数；最后从安全性来说，瑞玛奈珠单抗在临床应用过程中出现的不良反应几乎为一过性的多数不需要处置，或者简单处置即可消除。总的来说，瑞玛奈珠单抗兼具疗效与安全性，不仅可以改善患者的生活质量，还能提升家庭幸福生活指数。
此外，也有很多患者反映，使用瑞玛奈珠单抗后能改善自身睡眠状况。尽管这一说法目前尚缺乏循证医学证据，但或许是未来值得关注的研究点。
参考文献： [1]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会头痛协作组.中国偏头痛诊断与治疗指南(中华医学会神经病学分会第一版)[J].中华神经科杂志,2023,56(6):591-613. [2]中国医师协会神经内科医师分会，中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专业委员会。中国偏头痛诊治指南(2022版）[J]中国疼痛医学杂志，2022,28(12):881-898. [3]De Matteis E, et al. Expert Rev Neurother. 2020Jun;20(6):627-641. [4]李雪，戚微岩,徐寒梅，等.降钙素基因相关肽在偏头痛中的作用及其靶向药物的研究进展[J].药学进 展2024,48(02):151-160. [5]Lionetto L, Curto M, Cisale GY, Capi M, Cipolla F,Guglielmetti M,Martelletti P. Fremanezumab for thepreventive treatment of migraine in adults[J]. Expert RevClin Pharmacol. 2019 Aug;12(8):741-748. [6]Silberstein SD, Cohen JM, Yeung PP. Fremanezumabfor the preventive treatment of migraine[J]. Expert OpinBiol Ther.2019 Aug;19(8):763-771.
仅供大湾区执业的医学药学专业人士参考（*限大湾区药械通指定医院的卫生专业人士）