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随着医学技术的进步，核素显像在ATTR-CA管理中发挥越来越重要的作用
淀粉样变是指因蛋白错误折叠形成淀粉样物质沉积在细胞外间质，导致器官或组织功能障碍的一组疾病[1]，其主要分为免疫球蛋白轻链淀粉样变（AL）和转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR），当上述淀粉样变累积心脏时称为心脏淀粉样变（CA）。然而ATTR-CA起病隐匿，缺乏特异性临床表现，且常与其他疾病存在重叠，患者往往出现心衰等明显症状后才确诊，因此，ATTR-CA早期阶段筛查和诊断对改善患者预后至关重要。近年来，随着对CA研究的深入，无创诊断方法得以确立。其中，核医学检查因可准确、快速、无创性地辅助诊断CA，得到了国内外指南或共识的推荐[2，3]。2024年11月16日~11月18日，在美国芝加哥举行的美国心脏协会科学年会（AHA 2024）上，有研究聚焦ATTR-CA的早期诊断和预后评估，为CA管理的规范化提供了新的指导。
核素显像在ATTR-CA诊断中价值
目前，临床上大多数ATTR-CA患者不能得到及时的诊断。一项针对ATTR-CA患者的调查显示，仅35%的突变型（ATTRm-CA）患者和46%的野生型（ATTRwt-CA）患者在症状出现后6个月内得到确诊，许多患者在确诊前就诊过5位以上的医生[4，5]。在ATTR-CA的诊断过程中，除了依靠临床表现和病史询问外，各种辅助检查同样扮演着举足轻重的角色。这些检查为ATTR-CA的诊断、治疗决策制定和预后评估提供有力依据。
在众多检查中，核素显像操作简便，准确高效，在ATTR-CA的诊断、鉴别诊断等方面具有重要价值。现阶段，临床最常用的是放射性核素骨闪烁扫描术，其原理是利用示踪剂99Tcm磷酸盐衍生物能与心脏组织中的转甲状腺素蛋白（TTR）紧密结合，观察示踪剂被心肌或骨骼肌的摄取差异以诊断ATTR-CA的有无。目前，国内常用的99Tcm磷酸盐衍生物为99Tcm焦磷酸盐（99Tcm-PYP）。
评价方式包括视觉分析和半定量分析。其中，视觉分析按静脉注射99Tcm-PYP后3h成像时心肌摄取程度分为4个等级（Perugini分级），骨摄取由肋骨的示踪剂摄取来定义[6]，分级标准如表1与图1。而半定量分析为计算心肌与对侧肺摄取的比值（H/CL），当注射示踪剂1h后测量比值≥1.5时可诊断ATTR-CA（如图2）[7]。
表1：Perugini分级[6]
图1: 99Tcm磷酸盐心脏图像的视觉分级[6]
图2: 99Tcm磷酸盐心脏图像的半定量分析[7]
既往大规模的多中心研究显示，当Perugini分级为2级或3级时，诊断ATTR-CA的敏感性为91%，特异性为87%；若同时血清或尿液中单克隆蛋白表现为阴性时，其诊断ATTR-CA的特异性和阳性预测值达到100%，并可以在超声心动图或心脏磁共振成像出现异常之前就能识别出心肌病变[8]。而采用注射示踪剂1h后扫描方案，计算H/CL≥1.5为阳性标准时，诊断ATTR-CA的敏感性为97%，特异性为100%，曲线下面积（AUC）值为0.992[7]。因此，欧洲心脏病学会（ESC）发布的《2023 ESC 心肌病管理指南》中强调了在CA诊断时核素显像与血液学检测的联合应用，当两种检查结果均为阴性时，CA的可能性小；而核素显像2~3级，血液学检测阴性时，考虑ATTR-CA，并进一步行基因分型；若核素显像1级，血液学检测阴性时，则需要组织活检以明确诊断（心脏或心外组织）[9]。诊断流程见图3。
图3：ATTR-CA诊断流程[9]
基于Perugini分级的ATTR-CA患者预后差异分析
今年AHA大会上公布的一项新研究[10]，该研究深入分析了ATTR-CA患者的自然史和长期预后，旨在分析Perugini分级在评估疾病严重程度和预测预后中的作用，以期更精准地理解疾病的动态进展，为临床医生在制定个性化治疗方案时提供科学依据。
研究纳入了2008年~2023年间在12个国际淀粉样变中心连续就诊的660名ATTR-CA患者，其均未表现出心衰的症状。患者平均年龄为74.1±9.7岁，其中男性占87%，21.5%的患者为ATTRm-CA。在诊断上，通过放射性核素骨闪烁扫描术（Perugini分级）评估患者的心肌摄取情况。研究结果显示，81.5%的患者为Perugini 2级和3级，而18.5%的患者为Perugini 1级。值得注意的是，新诊断的病例数随着时间的推移逐渐增加，从2008年~2011年的27例增加到2020年~2023年的350例。
研究进一步发现，根据Perugini分级的不同，ATTR-CA患者的心脏功能与结构特征呈现出显著差异性。具体而言，Perugini 1级的患者心脏结构和功能通常正常。而Perugini 2级/3级的患者心脏结构和功能显著异常。在随访的3年中，与Perugini 1级的患者相比，Perugini 2级/3级的患者心血管事件的发生率显著增加（图4），包括心衰症状的进展（50% vs. 23%）、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平升高（32.5% vs. 12.6%）、心衰住院（6.6% vs. 0%）和非计划性心血管相关住院（16.7% vs 4%）。
图4：与Perugini 1级的患者相比，Perugini 2级/3级的患者心血管事件的发生率显著增加[10]
此外，尽管在第38个月时Perugini 1级与2级/3级患者的全因死亡风险相似（分别为5.0 vs. 4.5例死亡每100患者年），但与Perugini 1级患者相比，Perugini 2级/3级患者的心血管死亡风险增加了3倍（HR 3.0 ，95%CI：1.19~7.56，p=0.020，图5）。
图5：与Perugini 1级患者相比，Perugini 2级/3级患者的心血管死亡风险增加[10]
该研究通过深入分析无症状ATTR-CA患者的临床特征和自然史，进一步验证了Perugini分级在评估ATTR-CA疾病严重程度及预测预后中的重要作用。研究显示不同Perugini分级的患者在心脏功能和结构上存在显著差异，其中2级/3级患者的心血管事件发生率及心血管死亡风险显著增加。这些研究数据为临床医生制定更精准和有效的治疗策略提供了宝贵的参考。
总结
为了改善ATTR-CA患者的预后，及时准确的诊断至关重要。放射性核素骨闪烁扫描术在明确ATTR-CA诊断、鉴别诊断、评估疾病严重程度及预测预后中具有重要价值。相信随着国内核素显像规范开展和临床应用推广，更多的ATTR-CA的患者能得到早期诊断和及时有效的治疗。
参考文献：
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[2]. 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中华心血管病杂志编辑委员会. 转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识. 中华心血管病杂志，2021，49(04): 324-332.
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[9]. Arbelo E, et al; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3503-3626.
[10]. Aldostefano Porcari, et al. Characteristics and Natural History of Early ATTR Cardiac Amyloid Infiltration. AHA. 2024.
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