12月18日，厦门大学林圣彩院士、张宸崧课题组，一日在Nature连发两篇最新成果。林院士团队找到热量限制健康益处的模拟物—石胆酸（Lithocholic acid，LCA），证实了石胆酸能够延长线虫和果蝇的寿命，让老年小鼠恢复活力，并进一步揭示了石胆酸发挥抗衰和延寿作用的分子机制。
第一篇
12月18日，厦门大学林圣彩院士、张宸崧教授为共同通讯作者在全球顶级学术期刊《Nature》发表题为“Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction”研究论文。科研团队发现石胆酸（LCA）能模拟限制热量（CR）的抗衰老效果。
热量限制（CR）是一种促进健康和延长寿命的饮食干预方法。热量限制引发了体内代谢物的产生和循环方面的多种变化，但尚不清楚哪些改变的代谢物是热量限制生理效益的关键。
在这项研究中，厦门大学的科研团队使用代谢组学分析了在热量限制过程中表现出丰度变化的代谢物，并进行了后续功能验证。
研究者发现，石胆酸（LCA）是其中一种代谢物，它单独就能在小鼠中再现热量限制的效应。这些效应包括激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）、促进肌肉再生以及恢复抓握力量和运动能力。
LCA还能够激活AMPK，并在秀丽隐杆线虫（C. elegans）和果蝇（D. melanogaster）中诱导延长寿命和健康寿命的效应。由于C. elegans和D. melanogaster无法合成LCA，这些结果表明，一旦给这些动物施用LCA，它们能够传递LCA的信号效应。
通过敲除AMPK，研究者发现LCA引起的表型在这三种动物模型中都被完全消除。综合来看，研究者确认了仅通过施用热量限制调节上调的代谢物LCA，就能够以依赖AMPK的方式为多细胞生物提供抗衰老效益。
图1:CR处理小鼠血清可激活细胞和小鼠体内的AMPK
图2:CR后LCA增加，负责AMPK的激活
图3:LCA发挥恢复活力的作用依赖于AMPK
图4:LCA延长了寿命和健康寿命
第二篇
12月18日，厦门大学林圣彩院士、张宸崧教授为共同通讯作者在全球顶级学术期刊《Nature》 发表题为“ Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing ”研究论文。
科研团队揭示了热量限制模拟物石胆酸（LCA）激活AMPK的分子机制，发现TUB样蛋白3（TULP3）是LCA的直接受体，并鉴定出LCA通过激活TULP3–sirtuin–v-ATPase–AMPK通路，发挥延缓衰老的作用
石胆酸（LCA），在哺乳动物的热量限制过程中积累，并能够激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），从而减缓衰老。然而，LCA如何激活AMPK并引发这些生物学效应的分子机制尚不清楚。
在这项研究中，研究者发现LCA通过增强去乙酰化酶（乙酰化酶）的活性，进而去乙酰化并抑制液泡H+-ATP酶（v-ATPase），从而通过溶酶体葡萄糖感知途径激活AMPK。
通过蛋白质组学分析，研究者鉴定出与去乙酰化酶1（SIRT1）共同免疫沉淀的蛋白质中，TUB样蛋白3（TULP3）作为LCA受体，是一种去乙酰化酶相互作用蛋白。
具体来说，LCA结合TULP3后通过变构激活去乙酰化酶，随后去乙酰化v-ATP酶V1E1亚单位的K52、K99和K191位点。肌肉特异性表达V1E1突变体（3KR），模拟去乙酰化状态，能够强烈激活AMPK，并在衰老小鼠中重建肌肉活力。
图1:LCA引起v-ATPase去乙酰化激活AMPK。a-c, K52， K99和K191上的V1E1亚基去乙酰化导致AMPK活化。a，免疫印迹（IB）测定不同V1E1突变体对AMPK激活的图像（左）和定量（右）；之后的印迹来自IB)。b,c， v-ATPase抑制(b)和AXIN溶酶体定位(c)的图像（左）和定量（右）。d， V1E1的乙酰化状态控制AMPK的激活。e-g, i-k，图像（左）和定量（右）显示CR或LCA处理导致V1E1去乙酰化。h，图像（上）和定量（下）显示，在LCA处理期间，V1E1(K99)ac与AMPK激活呈负相关。
图2:v- atp酶去乙酰化需要Sirtuins。a， Sirtuins负责V1E1去乙酰化和AMPK激活。b-d， Sirtuins是lca诱导的V1E1去乙酰化所必需的。e， Sirtuin成员在介导lca诱导的V1E1去乙酰化和AMPK激活中具有互补作用。f， LCA刺激sirtuins的活性。
图3:TULP3是LCA激活sirtuins的结合蛋白。a，纯化的细菌表达的SIRT1需要一个胞质伴侣来结合LCA。b-d， TULP3是LCA激活sirt1介导的AMPK所必需的。将Tulp3敲除的mef用1 μM LCA处理4 h。b， AMPK活化、V1E1和组蛋白H3乙酰化的测定。c， v-ATPase活性图像（左）和定量（右）。d， AXIN溶酶体定位图像（左）和定量（右）。e， TULP3结合LCA并介导SIRT1激活。f, TULP3（4G）不能结合LCA并阻断LCA诱导的AMPK活化。g，h测定AMPK的活性，LCA激活AMPK需要Tulp3和sirtuins相互作用。
图4:LCA-TULP3-sirtuin-v-ATPase轴发挥恢复活力的作用。a, V1E1（3KR）诱导老年小鼠肌肉中的氧化纤维转化。b, V1E1（3KR）诱导老年小鼠肌肉NAD水平升高。c,d, V1E1（3KR）促进老年小鼠肌肉力量和跑步时间。e-g, TULP3（4G）阻断CR对老年小鼠肌肉功能的改善。
作者简介
林圣彩，出生于1963年，厦门大学教授，中国科学院院士，代谢生物学家，国家杰出青年自然科学基金获得者。
1984年在厦门大学生物系获学士学位，1992年毕业于美国德克萨斯大学获得博士学位，1991年至1995年在美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校霍华德·休斯医学研究所从事博士后研究。
长期致力于细胞代谢稳态维持及其调控细胞生长的分子机制的研究。其研究成果“揭示营养匮乏引发细胞自噬的分子机制”入选科技部2012年度“中国科学十大进展”；“细胞感应葡萄糖水平并调控代谢的分子机制”入选中国科协2017年度“中国生命科学十大进展”；并获中国生物化学与分子生物学会2017年度“邹承鲁杰出研究论文奖”。
张宸崧，厦门大学生命科学学院教授。近年来，以第一作者、共同第一作者或共同通讯作者的身份在Nature、Cell Metabolism、Cell Research等国际高水平学术刊物上发表论文17篇，研究成果获2017和2022年度“中国生命科学十大进展”、 2017年度“中国糖尿病十大研究”最具影响力研究奖、2017和2022年度“邹承鲁杰出研究论文奖”、2018年福建省自然科学奖一等奖（排名第3）等奖项。入选第一批中国科协青年人才托举项目（2016），主持1项国家优秀青年基金项目，1项基金委重大研究计划和1项青年项目，参与1项科技部重点研发计划和1项国家科技重大专项青年科学家项目。
主要研究领域为代谢稳态与应激反应调控的相关分子机制的研究，包括：发现了激活体内代谢稳态核心调节蛋白AMPK并进一步调节机体代谢转换的新通路——溶酶体途径；揭示了机体感应葡萄糖并调节AMPK以维持代谢稳态的机制；鉴定了二甲双胍调节AMPK的靶点和机制；发现机体感受谷氨酰胺和氧气并调节代谢模式转换的感受器及过程等。
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