1913年6月,孙中山开始计划发起二次革命，同年7月，陈其美在上海发动起义,被孙中山任命为上海讨袁军总司令，并发表了独立宣言。
孙中山派蒋介石去上海协助陈其美起义。蒋介石建议陈其美首先进攻上海制造局，但因上海镇守使郑汝成防守严密，导致进攻失败。7月28日，蒋介石又秘密到龙华策动93团参加战斗,南北合攻制造局，战斗甚为激烈，直到次日，因弹尽而撤退。到8月中旬，讨袁军完全失败，蒋介石被迫潜回老家，躲在离家10余里的舅母家里。
袁世凯政府悬赏2000块大洋，捉拿蒋介石。不久，浙江省也下来公文，要严查捉拿蒋介石，奉化县知事将捉蒋任务交给了警察所的丁志国。丁找好友何禄山商量，而何恰恰是与蒋介石拜过把子的兄弟,何力劝丁手下留情，以情谊为重,免得树敌乡里，结下冤仇。
丁认为何的话很有道理，一天，丁志国带几个警察来到蒋舅母家所在地萧王庙进行搜查,蒋介石听到吆喝声，忽忙躲进楼上房间。丁带警察进屋,蒋的舅母说:“上面楼板破旧,如果许多人上去，会踏塌伤人的。”丁志国说:“我一个人上去。”丁上楼查看一番，见蒋介石就躲在楼上，便对其使了一个眼色，没有吭声，下楼却大声说道:“上面没有人,我们到别处去找吧!”说完领着警察走了。就这样，蒋介石躲开了袁世凯的追捕。
1913年10月,蒋介石秘密加入中华革命党,并在日本东京与孙中山单独见面，孙中山要他到上海再次发动武装起义。
1914年初夏,蒋介石回到上海,他认真总结了二次革命失败的教训,作了充分准备并制定了周密的计划，决定分兵三路发动进攻。但因内部出现了叛徒，被敌人得知消息，起义领导人多数被捕就义,这次起义未及发动便夭折了。袁世凯以大总统名义下令通缉蒋介石等人。通缉令中有:“此次谋乱，系蒋介石代表孙文主持一切，伪示地图及款项均由蒋介石受孙文伪令给付……”等语。
蒋介石躲到中华革命党人张人杰(静江)的家中。这时曾在辛亥革命时与蒋一起攻打杭州城的革命党人王金发，叛变投靠了袁世凯。他带人夜间到张人杰家中来捉蒋介石,碰巧蒋介石有事到别的朋友家去了，回来时发现张宅附近隐藏着许多陌生人，已将张宅包围，蒋见势不妙立即逃离了。蒋介石已无法再在上海藏身，便动身去了日本躲避。
1915年10月，孙中山再令蒋介石协助陈其美回上海发动起义，将起义总部设在法租界霞飞路渔阳里5号。
蒋介石拟定了“淞沪起义军事计划书”,计划要点为:首先夺取海军舰艇为立足指挥点；第二步夺取陆地炮台;第三步夺取上海制造局。经过一番工作,停泊在长江上防守上海的肇和、应瑞、通济3艘军舰响应革命，决定参与起义。
但是，起义计划又因出现叛徒被袁世凯提前得知，起义时只有肇和舰响应，,其它两舰却被袁世凯收买，并发炮攻击肇和舰，其它几路进攻队伍也相继失败。
起义失败后，蒋介石和陈其美逃回到起义总部不久，法租界巡捕房侦探、警察等10余人破门而入，此刻蒋、陈二人正在楼上,听到动静立刻跳窗而逃,转移到其它地方，脱离了险境。
1918年9月，蒋介石受孙中山派遣来到闽粤军中，很快晋升为粤军第二支队司令官。此时，蒋介石有了军队实权，他踌躇满志,要开始干一番事业了。同年11月,粤军分兵两路,自漳州出发，进取福州。蒋介石率第二支队，由长泰出发，向福州进军并于12月上旬攻占了嵩口。但是就在此时，蒋介石接到总司令部的停战命令。
但是,依附北洋军阀的福建督军李厚基却诡计多端，他并不遵守停战令，李集中步兵5000人，炮兵一营，突然向驻永泰的蒋介石部发起进攻。蒋部因停战令而放松警惕猝不及防,乱作一团,纷纷溃逃，蒋介石也只好弃城而走,一气跑到罗山脚下。
此地有一座小庵,住着一农户,人称谢娘。蒋气喘吁吁地跑进谢娘家里，慌慌张张地说:“快找个地方让我躲一下。”谢娘很同情这位青年军官,急中生智,把蒋介石藏进一只没有水的水缸中，她还搬来蒸笼盖和衣物遮掩在上面。追兵赶到，未能搜到，蒋介石又侥幸躲过一劫。
蒋介石一直有写日记的习惯，由于在这次战斗中仓皇逃跑，让他失去了过去6年的日记和两部心爱的兵书，从而心痛不已。
1925年10月，蒋介石亲率东征军攻入军阀陈烱明的老巢---惠州城，取得了惠州大捷，之后，东征军兵分三路向东江腹地进攻，一路攻城拔寨，势如破竹。
10月26日，蒋介石和总指挥部随第一总队第3师抵达了紫金县龙窝圩，决定向五华县华阳圩发起进攻，由于贪功冒进，部队陷入敌军重兵包围之中，一场恶战打响之后，东征军不敌而全线溃败，总指挥部也被冲散，蒋介石也只能随溃兵逃离。
在狼狈溃逃一段时间后，蒋介石体力不支，又扭伤了脚，一下瘫坐在地上起不来了。陈赓见状直接把蒋介石往身上一背，拔腿就跑，直到脱离了险境，陈赓也成为蒋介石的救命恩人。
新中国成立后，在1955年的授衔仪式上陈赓被评为十大将之一，位列第四。有一次周总理在对陈赓开玩笑时说：“你这个陈赓啊，还是蒋介石的救命恩人来。“陈赓回答说：“早知道他那么反动，我才不会救他！”