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对于脊髓性肌萎缩症，你的疾病认知与管理观念升级了吗？
脊髓性肌萎缩（SMA）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是脊髓前角的α运动神经元变性，导致进行性和对称性肢体萎缩无力。通过多年的研究和不断的科学进展，我们对SMA的认识逐渐加深，从最初的病症描述到发现与SMA密切相关的基因，再到疾病修正治疗（DMT）的突破，SMA的研究进展为患者和医疗界带来了重要的改变和希望。近年来，我们对SMA疾病本质的理解发生了显著变化。随着DMT药物的问世，SMA的诊疗与管理理念也经历了深刻的转变。这些治疗不仅聚焦于症状的管理，更致力于从根本上改变疾病进程，提供了延长生存和改善生活质量的新契机。展望未来，持续的研究和创新有望进一步拓展SMA的治疗边界，为患者带来更多的希望和可能性。
SMA疾病本质：从运动神经元病到系统性疾病的认知转变
由于SMA以脑干和脊髓中α-运动神经元的进行性变性丢失为标志性病理改变，既往常常将其归类为一种运动神经元疾病。但越来越多研究发现，SMA不仅可导致运动神经元缺失，患者其他细胞类型和组织器官同样会受到影响，特别是在严重表型的SMA患者及小鼠模型中，目前已报道过功能和结构性心脏缺陷，胃肠道、肝脏和脾脏的异常发育，不规则的骨重塑和骨骼病理表现、糖耐量受损和胰岛素抵抗、微血管损伤和血管修复受损等[1,2]。基于这些发现，目前认为SMA是一种累及全身的系统性疾病。
图1 SMA是一种可累及多系统、多器官的全身性疾病[2]
深入研究SMA发病机制后发现，作为一种常染色体隐性遗传病，位于染色体5q11.2-q13.3的SMN1基因纯合缺失或突变是5qSMA的主要致病基因，该基因编码存活运动神经元蛋白（SMN），这是所有物种正常发育和维持功能稳态所必需的蛋白质，在神经元和非神经元细胞中均表达[3]。上述现象和机制提示：针对SMA开展有效治疗可能需要进行全身性治疗，全面增加具有完整功能的SMN蛋白含量，以实现疾病状态的完全逆转或改善[3]。口服给药和全身暴露，预期将同时影响中枢神经系统（CNS）和外周肌肉等组织，有可能给患者带来更大的临床获益[4]。认识到这一点之后，研发者开始致力于寻找口服给药后可增加CNS和外周器官及组织SMN蛋白含量的小分子药物[3]。
利司扑兰是一种口服的小分子化合物，能够直接靶向SMA患者的分子缺陷，增加功能性SMN蛋白的产量。FIREFISH（1型患者）、SUNFISH（2~3型患者） 和 JEWELFISH（既往接受过其他DMT药物的1~3型患者）研究均证实，治疗4周内，利司扑兰可使SMA患者平均SMN蛋白水平增加≥2倍，并在后续治疗中得以维持，且不论患者体重如何，SMN蛋白水平增加趋势相同[5]。在改善临床表型方面，RAINBOWFISH（症状前患者）等多项临床研究和真实世界数据均证实，利司扑兰可为症状前患者以及不同分型的SMA患者带来更加广泛的全面获益，不仅能延长SMA患者的生存率，帮助其获得自然病程中无法达到的运动里程碑，还能改善患者运动功能、呼吸/延髓/吞咽功能等[5-8]。
聚焦患者生活质量，从短期目标到长期管理的理念转变
DMT药物的出现改写了SMA的自然病程，患者生存期得以延长，这也给SMA临床实践带来了新的挑战，即SMA长期管理。在长期管理过程中，除了恢复功能以外，生活质量也是SMA患者全面评估的重要组成部分，深入了解患者层面上的“有意义的变化”，这需要在临床实践中更注重倾听患者和照料者的声音，从他们的角度评估功能和其他结果。在评估方法上，通过患者报告结局收集信息可以更好地了解疾病和治疗对患者及其照料者生活质量造成的影响，从而增强决策能力。
2020年8月，Cure SMA患者组织发布了基于社区更新调查的基线数据集，该调查使用健康公用事业指数问卷（HUI）、工作效率和活动障碍问卷（WPAI）、患者报告结果测量信息系统疲劳简表（PROMIS Fatigue SF）评估等患者报告结果（PRO），评估健康相关的生活质量（HRQoL）、工作效率和疲劳，收集SMA患者及其照料者的生活质量结果[9]。结果显示，在疲劳方面，所有功能里程碑组患者的疲劳程度均高于普通人群，但这种疲劳程度与SMA分型或功能状态似乎并无相关。在照料者方面，与预期相符的是可独走患者的照料者生产力损失水平最低，但整体照料者的工作效率损失仍达到25.5%，在工作之外仍有41.2%的照料者受到影响。该研究结果提示，在长期管理SMA患者时，不仅应注重改善患者功能，还应关注其他影响患者及其照料者生活质量的因素，例如疲劳、日常生活能力、睡眠、情绪、工作等。
一项来自克罗地亚的真实世界研究通过运动功能量表和PRO评估了利司扑兰的治疗效果[10]。该研究中患者接受利司扑兰治疗的平均时间约为2.5年，通过修订版汉默史密斯量表（RHS）、RULM 和6分钟步行测试（6MWT）评估运动功能，大部分患者治疗后出现有临床意义的改善（22.6%）或保持稳定（61%）。所有成人SMA患者均报告了生活质量不同程度的改善，包括肌无力程度、疲劳症状、疼痛症状减轻，日常活动能力、独立性增加、人际关系和自我形象的改善，此外患者还报告了体重增加、食欲增加、消化功能改善、月经周期恢复正常等主观改善。从该研究结果来看，通过客观的运动功能量表和主观的PRO来评估，利司扑兰治疗后都表现出具有临床意义的改善，且耐受性良好。该研究的研究者同样强调，SMA 是一种多系统疾病，利司扑兰口服给药作为系统性治疗药物，不仅作用于神经肌肉，而且对神经肌肉以外其他系统的作用也是值得期待的，应被关注和重视。
从全生命周期管理视角，为SMA患者的人生保驾护航
SMA起病年龄和病情进展差异大，从出生前至成人期均可发病，并且DMT广泛用于临床后，SMA患者生存期显著延长，越来越多儿童SMA患者进入青少年和成年期[11]。作为一种全生命周期疾病，需针对不同阶段SMA患者建立起从早期识别、精准诊治到长程管理的全病程诊疗生态环境。
▌SMA产前治疗是否有必要以及具备可能性？
SMA最早可于出生前发病，这类患者被称为0型患者，自然病程中多于宫内死亡，或在出生后数日至1个月死亡。目前研究表明，尽早开展DMT疗法能带来更大获益，因此有理由对于重度SMA患者（0型和1型）在出生前就启动治疗，以提高胎儿生存率和神经系统结局[12]。来自美国的Marisa E Schwab等人开展过一项研究，调查了SMA患者和父母对于产前诊断和治疗、参与产前治疗临床试验的态度[12]。结果显示，在114名受访者（其中60%是患者）中，91%的人支持产前检查，79%的患者会选择已获批的胎儿反义寡核苷酸或小分子疗法，87%的患者会选择胎儿基因治疗，61%的患者会参加胎儿基因治疗试验。该研究提示，SMA患者群体对于产前诊断与治疗持积极态度。
目前有观点认为，SMA产后治疗效果可能受到产前轴突损伤和产后治疗时无法逆转疾病后遗症的限制，产前治疗可以在疾病发作或进展之前进行治疗，改善神经系统结果，并且在血脑屏障关闭之前提供治疗可以提高治疗效果[12]。此前有研究者尝试在重度SMA的小鼠模型中使用单剂量 AAV9-SMN 的胎儿基因治疗后，成功改善了SMA表型[13]。还有研究者尝试应用小分子剪接修饰剂SMN-C3（利司扑兰类似物）对SMA小鼠进行产前和产后治疗，结果显示小鼠存活率增加[14]。这些证据提示，开展产前治疗SMA具有潜在的可行性，并可能改善患者的生存率及表型。然而，需要进一步的研究来验证这些初步结论。
▌借助新生儿筛查，开展SMA症状前治疗
目前已获批的3种DMT药物均已开展SMA症状前治疗临床研究。在今年第29 届世界肌肉学会（WMS）国际年会上，RAINBOWFISH的2年研究结果尤其引人关注。这项开放标签、单臂、多中心研究纳入自出生至6周龄、经基因检测确诊的症状前SMA患儿[7]，最终23例患者纳入2年数据分析。结果显示，治疗2年时，大多数接受利司扑兰治疗的患儿可以独坐、站立和行走，实现了与正常儿童相似的运动功能发育；所有患儿延髓功能均能维持，均能够完全经口进食，且语言功能发育正常，并且患儿的典型认知能力与正常儿童相似。在安全性方面，截至第2年，没有患者死亡或因治疗相关不良事件退出研究或中断治疗。随着越来越多研究证据涌现，症状前诊断并给予治疗优于症状后治疗已成为共识。
在真实世界，顺利进行症状前治疗离不开广泛开展和推广SMA新生儿筛查。2023年，我国发布了《脊髓性肌萎缩症新生儿筛查专家共识》，对新生儿筛查流程，包括健康教育与知情同意、标本采集与递送、实验室检测、阳性病例确诊、分型及治疗与随访等 众多环节进行了详细说明与建议 [15] 。其中明确提出，对于 SMN2拷贝数为1~4的无症状患儿均应立即或尽早接受DMT，并在接受治疗后定期随访，未接受治疗的无症状患儿也需密切监测SMA的发病预警信号。
图2 新生儿SMA筛查、确诊及疾病管理流程图
▌对于青少年、成人SMA患者，治疗目标需因人而异
在1型患者之外，2~4型SMA患者临床异质性较强，应考虑不同阶段患者自然史特点与当前疾病状态，因人而异制定个性化治疗目标，对于年龄较大的成人患者，运动功能保持稳定也应视为一种积极的治疗效果。 在《脊髓性肌萎缩症康复管理专家共识》中也提到，对于保留独坐能力的患者，应重点关注如何帮助其维持、恢复或改善功能及移动能力，预防或减少肌肉萎缩、关节挛缩和脊柱畸形，提高坐位平衡和上肢功能，借助辅助器具维持站立位，尽可能自我驱动轮椅进行移动并参与社会生活； 对于可独走者，应以维持、恢复或改善功能、移动能力及关节活动范围，预防继发性肌肉萎缩和骨骼畸形，提高或维持肌力、耐力和平衡能力，尽可能与同龄人一样参与社会生活为目标[16]。
当前利司扑兰开展的系列相关临床研究探索了该药物对于不同分型及成人阶段SMA患者的疗效，包括功能改善和生活质量改善。
SUNFISH研究纳入了广泛异质性的 2～3 型患者，入组患者最大年龄25岁，在18～25岁患者的年龄亚组中，与基线相比，利司扑兰治疗后患者的MFM32总评分维持稳定，同时RULM总评分的改善程度在所有年龄亚组中排名第二（1.74［–1.06 至 4.53］分）[17]。
2023年SUNFISH公布了4年随访研究结果，显示利司扑兰治疗12个月的MFM32评分改善稳定维持到了48个月，24个月内患者RULM总评分较基线增加，并持续至48个月。48个月后，患者HFMSE总评分与基线相比维持稳定。且与基线相比，利司扑兰治疗48个月时，SMAIS-ULM总评分保持稳定或持续改善，提示患者日常生活自理能力有所提升，有助于降低照护者负担[18]。
JEWELFISH研究亚组分析结果也显示，在 25～60 岁的患者中，利司扑兰治疗 24 个月后，运动功能维持稳定，13例可行走患者（中位年龄 15.88 岁（10～30 岁））利司扑兰治疗24个月后，行走能力均未丧失。6MWT提示行走能力持续加强，6 分钟内可平均增加 30.88 米[19]。这些结果进一步证明，对于不同年龄和功能状态的SMA患者，利司扑兰能够帮助其实现个性化的治疗目标，维持和改善患者生活质量。
综上所述，根据不同患者的具体情况制定个性化治疗目标极为重要，治疗上应关注如何最大限度地维持和改善患者的功能状态，提升患者生活质量的同时减轻照护者负担。
专家点评
SMA是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，也是婴儿死亡最常见的遗传原因之一。20世纪90年代，科学家们发现了与SMA密切相关的基因SMN1，该基因位于长臂上的5q13染色体区域，编码运动神经元存活蛋白（SMN），这一蛋白在运动神经元的生存和功能中起着重要作用，基因缺失或突变后SMN蛋白水平下降，从而导致运动神经元的受损和丧失。最初认为SMA主要累及运动神经元，但日益增多的资料表明，SMA不仅仅是运动神经元的疾病，而越来越多地被描述为一种影响运动神经元以外细胞和组织的全身性、系统性疾病，这与SMN蛋白的管家蛋白性质密切相关，这也给SMA的药物研发带来了新的思路，即应当同时提高中枢及外周组织中的SMN蛋白水平，为患者带来更大获益。利司扑兰就是这一研发思路下的产物，随后在一系列临床研究及真实世界研究数据中，利司扑兰为患者带来更广泛的获益也证实了这一思路的科学性。
DMT药物的相继问世给患者提供了更多治疗选择，同时也在改变SMA患者的临床表型，这使得临床医生、研究者、医疗管理者开始重视并探索如何拓展SMA长期管理方案，并从全生命周期的角度探索个体化治疗目标。在临床实践中，在提高生存率、延长生存期、改善功能之外，临床医生越来越重视疾病对SMA患者生活质量带来的影响，也在探索如何通过综合治疗手段为患者带来“有意义的变化”，其中患者报告结局是是患者直接完成的评估，反映了其对健康、生活质量以及疾病和治疗影响的看法，有利于提升患者自我管理疾病的主动参与度，也能帮助医生制定更符合患者需求的治疗决策。
对于SMA这种退行性疾病，其短期和远期转归均可获益于早期积极治疗。产前治疗的可行性正处于探索之中，未来值得期待，目前开展得如火如荼的症状前治疗相关临床研究已经表明，症状前治疗可显著改善患者预后。新生儿筛查是发现症状前SMA患者的最佳途径，目前国内外均已开展并建立起新生儿筛查数据库，但在我国SMA筛查的实施还面临疾病知晓率低、筛查费用支付高、治疗与康复普及困难等多方面挑战，因此未来可首先在有条件的单位和地区开展，逐步扩展至全国范围。对于经DMT后表型得以改善的患者，在长期管理中仍应结合疾病自然史与当前疾病状态，为患者制定可实现的、有临床价值的治疗目标。未来，随着对SMA疾病认知的理解加深，以及治疗与管理观念的转变，我们仍然需要进一步的研究来解决新的挑战，并为患者提供更好的治疗和管理方案。
专家简介
王艺 教授
主任医师，教授，博士生导师，上海市优秀学科带头人
复旦大学附属儿科医院院长
学术任职：中华医学会儿科学会分会罕见病学组组长、中国抗癫痫协会副会长、中国医师协会神经内科分会儿童神经专业委员会副主任委员、中国医院协会罕见病分会副主任委员、中华医学会临床流行病学与循证医学分会常务委员、 上海医学会儿科分会主任委员、上海抗癫痫协会会长、国际抗癫痫联盟LAE遗传分会癫痫基因组学专业工作组成员
国家/省部级重大科研项目负责人
上海市科委国际人类表型计划（一期）——《儿童难治性癫痫表型组学研究》（2017SHZDZX01）
国家科技部重大专项《基于组学特征的癫痫分子分型》（2016YFC0904400）
国家卫健委卫生行业公益项目《儿童孤独症临床诊断与防治技术标准研究（201302002）研究方向：儿童癫痫及共患病的遗传学和临床防治技术研究
主持国家及省部级科研项目14项，研究成果在国际及国内学术期刊发表论文185篇，其中SCI收录80余篇，国内外参编书籍及教材二十余部
主持或参与国际多中心临床试验项目10项，其中牵头参与的罕见病SMA临床新药研究在国际上取得突破，相关科研成果相继发表于新英格兰医学杂志《NEJM》
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