胰高血糖素样肽1受体激动剂可降低体重和血糖，被广泛用于治疗肥胖症和2型糖尿病。大多数患者在1-2年内会停用这些药物，因为长期使用会产生不良反应，从瘦体重和骨密度下降到缺血视神经病变[1,2]。需要针对肥胖和2型糖尿病制定创新的管理方案，以增加长期依从性，同时减少或消除不良反应。理想的治疗方案应在缓解2型糖尿病的同时，改善多系统功能，而不是像目前大多数药物那样简单地管理疾病。
短时间（12-24小时）间歇性禁食（每天或每周几天）和更长时间（4-7天）的模拟禁食饮食（fasting-mimicking diets；每月或频率更低），正在成为有前景、安全有效的饮食干预措施，以治疗和逆转肥胖症和2型糖尿病，而不引起重大生活方式改变或需严格限制热量。
01.
限时进食
一项研究[3]测试了限时进食（TRE）的效果，该研究将108名代谢综合征且平均糖化血红蛋白（HbA1c）为5.87%的成年人进行随机分配，分别接受标准化营养咨询或营养咨询结合8-10小时限时进食，为期3个月。结果显示，与单纯的营养咨询相比，结合TRE可使HbA1c降低0.10%。8-10小时的TRE方案是一种有效实用的生活方式干预措施，能适度改善血糖，并对心血管代谢产生更广泛的益处。
之前一项针对2型糖尿病患者的研究基线HbA1c更高，为8.68%，在采取为期12周的10小时TRE方案后，HbA1c下降幅度更大（-1.54%）[4]。本综述的作者认为，TRE可导致每天200-550千卡的热量赤字，2-12个月可使体重减轻3-5%。TRE可能有助于血糖控制，也可能改善血压，这些效果似乎依赖于体重减轻[5]。
02.
间歇性禁食
在另一项研究[6]中，研究者将405名新诊断为超重或肥胖的2型糖尿病患者（HbA1c 7-9%）随机分为三组，分别接受二甲双胍、恩格列净或进行5:2间歇性禁食。在5:2间歇性禁食组中，每周分为2天非连续的禁食日，其余5天为习惯性饮食日。在禁食日，参与者使用低热量代餐替代3餐，每日热量摄入限制在500千卡（女性）或600千卡（男性）；在习惯性饮食日，参与者可自行选择早餐和午餐，但晚餐会摄入一份低热量代餐。
经16周的治疗，5:2间歇性禁食组的HbA1c降幅最大（-1.9%），二甲双胍组为-1.6%，恩格列净组为-1.6%；5:2间歇性禁食组的平均体重减轻了9.7 kg，二甲双胍组为5.5 kg，恩格列净组为5.8 kg。
03.
模拟禁食
一项研究[7]探讨了周期性禁食对2型糖尿病患者的影响，要求患者每月进行一次为期5天的植物性饮食，每天摄入750-1100千卡。这种饮食方案允许患者在保持灵活饮食计划的同时，获得许多禁食的益处（称为模拟禁食，FMD）。这项随机临床试验评估了12个月FMD对100名2型糖尿病患者（BMI≥27 kg/m2）代谢控制的影响，这些患者同时使用二甲双胍治疗。结果显示，使用FMD的患者中有53%血糖有所改善，而仅使用二甲双胍的患者中只有8%有所改善。此外，事后分析表明，FMD对血糖控制的效果与体重减轻无关。
作者得出结论，将每月一次的FMD纳入使用二甲双胍的2型糖尿病患者的常规基础治疗中，可以减少对降糖药的需求，即使在减少药物使用的情况下也能改善HbA1c，并且这种方法看起来是安全的。在之前的一项研究中，接受多种药物治疗的2型糖尿病患者经历了6个月的FMD。结果显示，HbA1c水平平均下降了1.4%，70%的患者降低了药物使用或剂量，也有一部分患者停止使用降压药 [8]。
表. 限时进食、间歇性禁食和模拟禁食的研究总结
禁食方法频率对HbA1c或药物使用的影响对体重的影响估计每月热量摄入减少
TRE
（3-12个月）
每日 +（基线HbA1c=5.7）或+++（基线HbA1c=8.9）；3-4个月后 ++ ~7,500–16,500千卡 改良后5:2间歇性禁食（4个月） 每周2天加上每周5晚 +++（基线HbA1c=7–9%）；4个月后 +++ 36,144千卡
FMD
（6-12个月）
每月5天 +++（基线HbA1c=6.9–8.1%）；6-12个月后 ++ ~13,700千卡
注：+，轻微降低；++，中等降低；+++，显著降低
TRE，限时进食；FMD，模拟禁食
理想的疗法不仅针对代谢紊乱，还应关注衰老和其他疾病。限时进食、5:2间歇性禁食和模拟禁食已被证明可降低多种疾病风险因素，包括高血压、胆固醇和炎症标志物，这表明这些方法影响多系统功能，不仅仅针对减重和胰岛素抵抗。一项研究称多胺类物质亚精胺能激活自噬，而抑制多胺信号能逆转禁食对延长寿命和健康寿命的影响[9]。值得注意的是，在人体中，自噬激活至少需要禁食4-5天。
因此，限时进食、5:2间歇性禁食和模拟禁食都是预防和治疗肥胖和2型糖尿病有前景的方法，部分原因是它们定义明确，可以在临床试验中持续进行测试。TRE是最容易采用的禁食方法，因为无需购买产品，且简单易行。然而，TRE必须每天进行，这对于相当一部分2型糖尿病和肥胖患者来说可能很困难。
改良版5:2间歇性禁食对体重和HbA1c有很大影响，但每周禁食2天加上日常限制和餐食替代的方案，预计每月会导致超30,000千卡的热量限制，这对于大多数肥胖和/或2型糖尿病患者来说，不太可能长期坚持。如在2型糖尿病治疗的初期应用，这种干预措施将有相当大的潜力，然后可以进行限制更少的长期饮食干预。
模拟禁食最接近药物治疗，它提供了5天内需要摄入的全部食物。模拟禁食的优势在于能在几乎无副作用的情况下改善肥胖和2型糖尿病，同时降低生物学年龄，而无需改变生活方式。此外，在最初的6-12个月后，每两个月（即每年六次）或更低频率进行一次模拟禁食，益处有望得到维持，但还需要开展研究验证。局限性在于，模拟禁食要求每月完成5天的特定热量限制饮食配方，这对于一部分人来说可能很难实现。
本文整理自：Nat Rev Endocrinol. 2024. doi: 10.1038/s41574-024-01078-5.
参考文献：
1.JAMA Netw Open. 2024;7(6):e2416775.
2.JAMA Ophthalmol. 2024;142(8):740-741.
3.Ann Intern Med. 2024;177(11):1462-1470.
4.Nutr Metab (Lond). 2021;18(1):88.
5.Cell Metab. 2024;36(2):301-314.
6.JAMA Netw Open. 2024;7(6):e2416786.
7.Diabetologia. 2024;67(7):1245-1259.
8.J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(8):2167-2181.
9.Nat Cell Biol. 2024;26(9):1571-1584.
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