作者：闵
ALK突变常被众多病友称为“钻石突变”，不单是由于对应的靶向药价格高昂，更是因为其超长的用药时间，大部分的ALK阳性患者治疗个五年八年都不是什么难事。
近年来，ALK突变的靶向药层出不穷，各项研究成果也在稳步推进，但耐药后的治疗思路总还有些模糊，甚至有些病友仍认为ALK突变的各种靶向药可以随意轮换。
本文希望可以抛砖引玉，帮助各位重新认识ALK-TKI耐药后该如何思考。
印象是如何产生的
ALK突变在病友中被称为“钻石突变”，不仅蕴含着病友们对疗效的期待，同时还给它赋予了其他寓意。“耐药后可直接序贯更换下一代”，以及“二代之间可以互相轮换”就是这样伴随着钻石突变在ALK突变病友之间流传的神话。
直至现在，仍有不少ALK突变的病友认为ALK靶向药耐药后不需要像EGFR突变那样重新做基因检测，直接换下一代就行了。类似的，网络上还有各种ALK二代药物相互之间轮换的案例或者文章，以至于不少患者在二代耐药后经常舍不得换三代药物洛拉替尼，想着换布格替尼或者阿来替尼等等没用过的二代药物延长用药时间。
那么这些印象是如何产生的呢？
确切的过程无从考证，但有几个可能的来源。第一个来源是诸多ALK药物的早期临床试验，尤其是二代与三代药物。尽管二代与三代药物的定义与开发是基于上一代药物的耐药位点，但它们的临床试验在招募受试患者时并未特意要求特定基因突变位点，大多只需要是耐药患者即可。这一标准可能给当时一些学习能力较强的病友传递了二代、三代药物序贯不需要特定基因突变的信息。
第二个来源则是网络上的分享。网络时代下，信息的获取来源已经拓展到论坛、贴吧，乃至微信群，这些地方不乏ALK突变的病友分享自己的治疗经过，其中就包括二三代序贯或者二代间轮换的案例。很多病友看到这些案例中不仅没有专门重新做基因检测，还治疗有效，久而久之就在ALK突变病友间形成了ALK靶向药不需要重新基因检测就可以直接换药，甚至可以二代之间随意轮换的概念。
但是，印象是否就是真相呢？那为何论坛ALK群里总有换药失败的病友，病友们总是会疑惑为什么按照前辈们的经验操作换药，但自己就不成功呢？
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ALK是如何产生耐药的
凡事有果就有因，从ALK二代、三代药物的研发和定义就该知道ALK耐药也与基因改变有关，所以我们需要清晰一个概念，即“ALK-TKI耐药会发生基因层面的改变，能够换药则是建立在相应基因突变的基础上”。刻意忽略耐药机制，一味靠经验盲试并非明智之举。
目前通常认为在靶向药物的长期选择压力下，肿瘤为抵御药物有可能再次突变产生一些新的突变，从而对药物产生抵抗再次增大甚至转移增多，即所谓“耐药”。
ALK-TKI药物同样存在这样的情况，在治疗一段时间后发生继发突变，再次出现某些新的突变导致药物效果下降乃至耐药。根据多年临床经验及研究积累，ALK-TKI耐药的继发突变机制可分为ALK依赖性和非ALK依赖性两大类。
ALK依赖性即指ALK基因在融合突变的基础上自身新出现的点突变，如大名鼎鼎的ALK G1202R等突变。ALK-TKI各代药物会产生的ALK自身耐药突变点位有所不同，常见的ALK自身耐药位点大致如下[1]：
非ALK依赖性耐药机制顾名思义即不再是ALK自身出现新突变位点，而是继发出现旁路激活，简单来说就是出现了其他非ALK突变，如二次检测新增P53、STK11、MET等等突变。
旁路激活可能新增的基因突变种类繁多，其中也包括EGFR、MET、RET、BRAF等非小细胞肺癌常见驱动基因。早在2012年就有研究分析过克唑替尼耐药后可能出现的耐药机制，其中旁路激活约占36%（下图蓝色部分），包括KRAS、EGFR等驱动基因突变。
2024年广东省人民医院发表一项案例报道，报道院内有3名ALK阳性患者耐药后重新做基因检测分别发现新增BRAF V600E、EGFR以及MET扩增突变，随后接受相应治疗并有不错疗效[2]。旁路激活并非克唑替尼或某个ALK-TKI药物的特殊耐药机制，而是所有ALK-TKI药物都会面临的问题。
现在我们知道ALK-TKI药物之所以会耐药，与肿瘤细胞发生二次基因突变有密切关系，然而这绝不代表其耐药机制仅此而已，与EGFR一样，ALK阳性的患者也可能会发生病理转化从而导致耐药。
2016年一则案例报道一名ALK阳性患者接受克唑替尼治疗6个月后进展，经过一系列化疗后重新尝试克唑替尼有效，又维持18个月后再次进展，后更换阿来替尼维持13个月后第三次进展，此次进展后重新活检发现该患者进展部位的病理类型转化为小细胞肺癌[3]。
这个案例并非偶然，随后有更多研究表明ALK阳性的患者也可能发生病理转化导致耐药[4]，包括我自己本人几年前也遇到过一个老病友长期接受洛拉替尼治疗后脑部进展，术后病理为鳞癌。
了解耐药机制又该如何应对？
应对之策其实各位都已烂熟于心，若出现ALK依赖性的突变，那就根据实际检测到的ALK耐药位点结合一二三代ALK-TKI各自覆盖的耐药点位选择药物即可（具体ALK靶向药针对靶点以及耐药位点详情见文末链接），若出现非ALK依赖性突变，恰好又是驱动基因突变，如EGFR、MET等，那就在现有药物的基础上再联合新增驱动基因突变对应的靶向药物。
以上是很多ALK突变病友的耐药处理思路，但现实中耐药后即便做了基因检测也不一定能序贯靶向药物。有可能重新基因检测后既未出现ALK依赖性的耐药突变，又无可联药的旁路激活。这种可能在真实世界中并不少见，至少有20%左右的ALK-TKI耐药患者属于这种情况，被归类于“未知耐药机制”。
这类患者的最主要的特征是在明确耐药后重新基因检测，原本的ALK融合突变仍在，只是既未发现ALK自身耐药位点，也未新增可用药的其他驱动基因突变（二次检测必须采用NGS技术，PCR或FISH检测无法检测ALK自身耐药位点）。由未知耐药机制诱发的耐药就没有明确的靶向药序贯方案，后续治疗以常规化疗、抗血管生成药及免疫治疗等为主，类似无突变晚期非小细胞肺癌治疗思路。
病理转化也是一项重要的耐药机制，它不完全属于未知耐药机制（虽然何种原因诱导了病理转化确实仍未明确），但在耐药进展后应该被纳入分析考虑。目前绝大多数病理转化案例都是由肺腺癌转化为小细胞肺癌，而小细胞肺癌对靶向药物不敏感，正是这种特性导致转化成小细胞肺癌后靶向药无法再继续抑制肿瘤。转化成小细胞肺癌后，靶向药的作用变得微小，转而更加依赖化疗，并且小细胞肺癌的化疗用药不同于肺腺癌，一线主要采用依托泊苷联合铂类的双药方案。
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耐药后的应对思路整理
我们已经学会各种耐药机制以及相应情况该如何治疗处理，接下来需要融会贯通，真正让这些知识为耐药后的行动提供指导。在耐药后，我们要尽量避免被焦虑和慌张的情绪控制，不要只想着马上换药、联药，要学会从机制和原因出发选择正确的方式。为方便各位实操，我斗胆献丑拟定一个ALK阳性患者耐药后的行动思维导图，希望对各位有所帮助。
当确认病灶进展/增多时，我们首先要考虑尽量重新活检，不局限于穿刺或者气管镜取组织（如胸腹水增多也可抽取用于病理）；活检后不要着急马上送检，建议先等病理结果，若发生病理转化变为小细胞肺癌，那就对应使用化疗为主，基因检测就没太大必要做了，若未发生病理转化仍为肺腺癌，则可以考虑重新基因检测；重新基因检测后，若仅有原本ALK融合突变，无其他新增突变或者有旁路激活但新增的突变无对应靶向药物，则参考无突变肺腺癌的化疗方案，比如培美加铂类双药化疗为主，若在原本ALK融合突变的基础上新增ALK自身耐药位点，则可根据耐药位点选择覆盖此突变的ALK-TKI，若除原本的ALK融合外，新增其他可用药的驱动基因，则联合对应的靶向药即可。
这个思路是基于理想状态，主要建立进展病灶重新活检方便，或者病人状态可以承受重新活检，各位根据实际情况调整。
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总结
ALK作为非小细胞肺癌主要驱动基因之一，它对应的药物已经研发至三代。尽管ALK突变已上市的药物多达七款，耐药仍是绕不开的问题。无数前辈摸索总结的案例，加之ALK-TKI药物本身都可覆盖多个ALK耐药位点的特性，让不少病友误以为所有人在ALK-TKI药物耐药后都可以直接序贯下一代药物或者同代之间轮换还能保证有效。
然而横冲直撞这种莽撞风格在肿瘤治疗中并不合适，我们固然要感激前辈们的付出，同时在此基础上也要跟上理论研究的层层推进。今时不同往日，既然专家们已经逐步探明可能导致ALK-TKI药物耐药的机制，分析出以往轮换案例取得成功的原因，那我们就要学会不再靠蒙去行动，要建立科学的耐药处理思路。
以往很多ALK阳性的病友对耐药的认识有种割裂感，不仅对非ALK依赖性耐药了解较少，更是常常忽略病理转化这种可能，尤其在真正面对耐药的时候弄不清只能考虑到某一个方向，只关注怎么在ALK-TKI范围内换药。希望这篇文章可以帮助各位把ALK-TKI耐药后的行动思路整合通顺，能够更合理的选择适合自身的治疗，毕竟研究的意义就在于少走弯路尽量走在正确的方向上。
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参考文献
1、Hua, G., et al. "Real-world circulating tumor DNA analysis depicts resistance mechanism and clonal evolution in ALK inhibitor-treated lung adenocarcinoma patients." ESMO open7.1 (2022): 100337.
2、Lin, Xiao-Cheng, et al. "Other Driver Genes as Resistance Mechanisms of ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Adenocarcinoma." Journal of Cancer Science and Clinical Therapeutics8 (2024): 70-79.
3、Takegawa, N., et al. "Transformation of ALK rearrangement-positive adenocarcinoma to small-cell lung cancer in association with acquired resistance to alectinib." Annals of Oncology27.5 (2016): 953-955.
4、Chai, zhang, et al. "Small cell lung cancer transformation during antitumor therapies: A systematic review." Open Medicine16.1 (2021): 1160-1167.