达菲与神经精神副作用的可能性
医学生们常常被告诫：他们开出的每一种药都有一种他们想要的疗效，但至少还有一种其他与本意相悖的效果。当政府决定在民众中大规模使用新的MCM产品（medical countermeasures，医疗对策产品）时，考虑药物可能的副作用尤为重要。达菲在英国的经验就是一个很好的例子。在英格兰，2009-2010年H1N1大流行期间，政府通过国家流感大流行服务系统大量地向民众分发达菲。市民可以通过网站（或热线电话），参与一个简单的基于症状的调查来评估他们是否应该使用抗病毒药物，有服用达菲指征的人会获得一个专门的编号，然后到当地达菲领取点，领取药物。这是为了应对突发公共卫生事件而迅速大规模分发药物的经典范例。
当时，英国有许多人服用达菲，其中有一个13岁的小男孩名为哈里·豪阿戈（Harry Houseago）。哈里住在塔尔斯山（位于伦敦南部），是达利奇地区阿莱恩学校的一名学生。2009年5月的一天，出于对“猪流感”的担忧，他的学校暂时关闭了。哈里被困在家里。他躺在床上，悠闲地弹着吉他，创作了一首名为《达菲颂》的歌曲，随后发布在网络上，迅速引起了媒体的关注：
达菲颂
我睡着了，醒来感觉想吐
一切天旋地转
这感觉真不爽
我又……又要拉肚子了
我记得他们让我们吃药
说：“这样你就不会生病了。”
但是现在我知道这比任何感冒都严重
哦，达菲，全赖你
让我觉得很恶心
让我现在头很痛
我想我最好还是卧床休息吧
哈里后来解释说，歌曲里提到的症状并非他个人的经历，而是他阅读了药物大量潜在副作用的警示标签后，有感而发写下的歌词。这就是为什么哈里的歌反映的都是达菲更常见的和大家熟知的较轻微的副作用，例如恶心和头痛。
一般而言，人们会开展两三个临床试验来进行药物副作用评估，时间可长可短，视具体情况而定，有些可能在很短时间内就完成了。尽管也有一些大型试验的例子，但许多临床试验的参与者在1000-3000人之间。这意味着，新药一旦获得批准，使用药物的人数会远远高于临床试验受试者人数。因此，在临床试验中可能无法完全捕捉到的较罕见的副作用，在新药上市后就会慢慢地显露出来。例如，如果一种药物的严重副作用发生率为万分之一，那在标准规模的临床试验中几乎无法甄别。然而，即使是这种概率，在广大普通人群中大规模使用MCM产品时，这仍然是一个不容忽视的问题。
这里出现的另一个重要问题是，参加临床试验的人可能无法充分反映实际用药者的多样性。学者们对临床试验过程进行了深入研究，发现制药公司会采用一些不同策略，将临床试验阶段出现的副作用最小化。这样的策略可能包括排除病情更复杂、出现副作用风险更高的患者，缩短试验时间或者减小试验规模，选择性报告有毒副作用，排除有其他健康问题的患者（即使这些患者以后很有可能会使用这种药）等等。毕竟，商业制药公司希望他们的新药在临床试验阶段看起来尽可能安全有效。因此，新药投放市场后，在“真实世界”里进行监测（也称作药物警戒），对于确认、修正或否决最初临床试验确定的药物安全性，是完全必要的。
当谈到达菲可能的副作用问题时，所有的目光都聚焦于日本，因为日本是达菲消费大国。尽管在大多数主要医药市场，在季节性流感的初期，达菲使用量远低于预期，在日本却是一个例外。日本广泛使用达菲来应对季节性流感，这使日本迅速成为世界上最大的达菲消费国，尤其是在政府开展大流行储备之前。据罗氏称，在1999-2000年和2006-2007年流感季，全球的达菲处方有75%以上是在日本开具的，达3640万份。
日本达菲用量较高有几个可能的原因。其一是日本人口密度高，人们在狭窄的街道上比邻而居，在拥挤的地铁里密切接触，这使得传染病成为日本社会持续关注的问题。例如，即使没有传染病暴发的内在担忧，在公共交通上看到人们戴着防护口罩进行常规预防一点也不稀奇。日本医疗当局和医疗系统的观点也是可能原因之一，日本业内专家强烈建议将达菲用于季节性流感。许多日本患者受益于便捷的医疗设施，包括快速流感检测，这能加强抗病毒药物的临床应用。这是因为迅速诊断能够保证患者在典型症状出现前48小时的窗口期就开始使用达菲。最后，日本还存在一种由来已久的流感治疗传统，即使是普通感冒，医生们也习惯于开好几种药。这些因素可能将日本变成了世界上最大的达菲消费市场。
日本达菲用量相对较高，因此，如果达菲存在罕见潜在更有害副作用的话，最有可能在日本表现出来。日本医生最先提出达菲可能存在这种副作用，尤其是在儿童和青少年中可能存在，这令人尤为不安。2004年6月，日本厚生劳动省就达菲可能引起的神经精神不良事件（neuropsychiatric adverse events，简称NPAE）向医生发出警示，要求医生警惕这些风险。在2005年11月召开的一次科学大会上，报告了两名日本男孩在服用药物后，自杀身亡，死亡时间相隔一年（2004年2月和2005年2月）。这两起案件引起了日本媒体极大的关注。据说，日本医药品与医疗器械局（Japanese Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，简称PMDA）总共收到了64例心理障碍、妄想状态或其他异常行为的报告）。如果证实其中一些案例与服用达菲有关，那么这种抗病毒药物的生产商罗氏、正在为大流行防备开展抗病毒药物储备的政府以及最初批准在儿童中使用该药物的监管机构，都将陷入非常被动的局面。
滨六郎（Rokuro Hama）与日本的早期病例
对于许多日本患者来说，滨六郎是最为熟悉的一个人。滨六郎是日本药物监管中心的主任，日本药物监管中心是一家小型的非营利机构，位于日本第二大城市大阪。滨六郎发表了很多与这些病例相关的文章，并就疑似与使用达菲有关的3例日本死亡病例提出了专家意见，可以称得上对这些病例了如指掌。在一位翻译的帮助下，我成功地在日本药物监管中心的一间简朴的办公室里拜访了他。滨六郎言语温和并且热情好客，详细地分享了他对许多问题的看法，并提醒我关注他发表的相关文章。
死亡病例之一，是一名2岁零9个月大的小男孩，他在午睡时死亡。小男孩被检测出流感阳性，于2005年2月5日服用了达菲干糖浆。第二例死亡病例是一名年龄稍大一些的14岁男孩，他的流感检测结果同样呈阳性。2005年2月4日，这个男孩服用达菲后，据说还和妹妹一起看了大约一个半小时的电视。他上床大约半小时后，他母亲去房里看他，但在房间里无论如何也找不到人，后来发现男孩躺在大楼外的地上。人们认为他是从９楼公寓自己的房间摔下来死亡的。安德鲁·杰克当时在英国《金融时报》报道了这一事件，他从人文的角度讲述了这次事件，这有别于医学病案报告或者统计学描述。对于采访男孩母亲一事，杰克写道：
我去日本的工业城市知立市拜访柳古（Ryuko），她跪在现代化小公寓客厅角落的神龛前，把我带来的一束白花放在她儿子康平（Kohei）照片下面的蜡烛旁。康平生前的一些用品也摆在那里：棒球和球棒、一顶帽子、一些玩具。桌上有一张从当地报纸上剪下来的照片，这是一张全校师生朝会的照片。柳古解释说：“学校按登记名册一一点名，当点到康平时，全校194名孩子齐声回答，到。”
其实，第三例发生在去年（2004年），去世的是一名17岁的高中男孩。他流感检测也呈阳性，并在2004年2月5日服用过达菲胶囊。当时他家人都不在家，服药大约两个小时后，男孩突然跑到外面的雪地里，跳过水泥栅栏，穿过铁路，越过高速公路护栏，被一辆迎面而来的卡车撞死。所有案例中的死者年龄介于2至17岁，死亡前不久都曾服用过达菲。这引发了人们的担忧，达菲是否可能产生一些医学界尚未认识到的更严重的副作用呢？
在探讨服用达菲与这些死亡病例之间可能存在的因果关系时，滨六郎列举了一些可能的因素：事件都发生在服药后较短的时间内；事件发生的时间都与2002-2003年日本开始向儿童销售达菲的时间相吻合；一些动物毒性研究也发现了类似的作用机制。日本国立传染病研究所（National Institute of Infectious Diseases，简称NIID）当时的负责人田代正郎（Masato Tashiro）告诉记者，研究所对这个问题知之甚少，但他担心达菲可能透过血脑屏障进入大脑。血脑屏障是关键组织层，通常可以阻止许多化学物质从血液进入大脑。罗氏曾警示过：这种药物不应该用于1岁以下的婴儿，因为动物实验表明，对于年龄太小而没有完全形成血脑屏障的动物来说，这种药物会抑制其大脑活动并导致死亡。
而针对罗氏的警示，制药行业（以及一些监管机构）经常提出的反驳意见是，流感本身会导致精神错乱和异常行为，因为流感通常伴有高热，而高热就会引起异常行为。这样一来，这些死亡病例到底是流感自身导致的还是达菲引起的，难以分辨。然而，滨六郎并不认可这个观点。他指出，有些患者的体温已经下降，这让他怀疑是否可以用发热谵妄症等来解释一切。
连同滨六郎报道的病例在内，先后出现的疑似“突发”病例共计7例，有的出现在服用第一剂达菲之后，有的出现在服用第二剂之后。此外，还出现了一个“延迟”病例，在服用完整个疗程的达菲之后才发生，病程持续了约两个星期。在7例突然发作的病例中，2例意外死亡，大致归因于非自杀性异常行为；3例在睡眠期间突然死亡；另外2例有生命危险，但并未致命。不难理解，这些病例在日本及其他国家和地区引起很大担忧，各种令人恐慌的报道充斥着媒体的头条新闻。各国政府，当然还有罗氏，除了回应公众日益增长的猜测和焦虑外，别无选择。
政府回应：添加额外警示
确保药物的安全性这样的事情，人们主要还是指望政府。随着公众的注意力转向这些令人震惊的病例，日本厚生劳动省也开始更系统地展开调查。调查发现，从2001（奥司他韦开始在日本上市）到2007年5月底，共报告了1377例不良反应，其中567例被认为是严重的神经精神病例，211例表现为行为异常。在厚生劳动省报告的71例死亡病例中，有8 例是异常行为导致的意外死亡。然而，更系统地调查所有这些病例是困难的，因为日本当时没有信息系统追踪全国范围内药物的使用情况。尽管索赔材料集中收集起来了，但都是纸质的，因此不适合计算机分析。
日本以外的其他监管机构同样认为有必要展开进一步的调查。在美国，FDA从2005年开始调查达菲可能存在的神经精神副作用。这类病例报告绝大多数出自日本，这让FDA大为疑惑。由于日本的推荐剂量与美国和欧洲的相似，人们就会认为，此类病例应当均匀分布于所有使用该药的国家。尽管日本是迄今为止最大的达菲消费国，但如果达菲的使用与这种副作用之间存在因果关系，那么其他国家应该也会有比例相当的此类病例报告，而现实却并不是这样的。
FDA探讨了几种可能的假设：或许日本患者药物的代谢方式不同，或许他们体内的药物含量更高。但FDA在这两个方面都没有找到任何证据。不仅如此，FDA也承认，有证据表明感染流感但没有接受达菲治疗的患者也出现了神经精神不良事件：
从20世纪90年代中期开始，儿科学文献中已有许多描述流感相关脑炎（大脑炎症）或脑病综合征的报告。这些报告主要出自日本，那里的儿科医生作了这样的描述：急性发热患者伴随抽搐和意识水平改变，并在流感症状出现后的几天内逐渐进入昏迷状态。这种综合征通常导致死亡或严重的神经后遗症。这些报告促使日本在全国范围内开展流感相关脑病监测。另外，在达菲被批准用于治疗流感之前，日本已经对这种综合征进行了描述，并开展了监测。
基于2005年的审议，FDA认为“我们不能得出达菲与报告的儿童死亡病例之间存在因果关系的结论”。
尽管如此，FDA仍然十分关注这些病例，于2006年要求罗氏修改药品标签，将谵妄、幻觉和其他相关行为等可能副作用列入其中。此外，几年后，南方药品不良反应网络（Southern Network on Adverse Reactions）对FDA不良事件报告系统数据库（2005-2010年）进行的独立分析发现，在美国19岁及以下人群中，“一旦不控制奥司他韦在美国的低处方率，美国所报告的奥司他韦相关神经精神不良事件（NPAEs）的发生率与日本的不相上下”。这一发现让人意识到不是只有日本才存在使用达菲发生不良反应问题。此后，FDA更新了达菲标签，EMA 亦然。
一直处于风口浪尖的日本当局决定发布自己的警示。2007年2月底，他们提醒医生不要给10-19岁的青少年开奥司他韦。日本在2005-2006年冬季进行的一项研究似乎首先排除了药物本身的因素，该研究当时追踪了2846名儿童。研究人员得出结论：服用达菲与不服用达菲的儿童之间，异常行为的发生率没有显著差异。这项研究由横滨城市大学研究生院医学研究科的儿科医生横田顺平（Shunpei Yokota）主持。但是，人们一直担心该研究存在缺陷，横田顺平本人也承认这种担心不无道理。问题最终悬而未决。
为了彻底地解决这个问题，横田顺平和他的团队开展了第二项研究，在接下来的2006-2007年冬季，研究纳入了大约10000人，年龄介于10至18岁。然而，第二项研究很快引发了公众争议。据透露，该研究小组两名成员（包括横田顺平本人）的儿科研究和教学，曾接受过日本中外制药株式会社经费资助。据报道，在2001-2006 年期间，横田共获得了1000万日元的资助（当时约值8. 5万美元），而森岛恒男（Tsuneo Morishima）在2005年，则获得了200万日元的经费资助。日本中外制药株式会社不仅仅是一家制药公司，也是罗氏的日本子公司，还是达菲在日本的主要经销商，这就是问题所在。因此，这种经济上的纠葛引发了人们对研究独立性和可能存在的利益冲突的担忧。
在资助明细浮出水面后，横田顺平被大阪市立市大学广田佳夫（Yoshio Hirota）教授取代。一项中期分析报告称，总体来说，神经精神异常症状与奥司他韦之间没有关联（Hirota，2008）。然而，这一结果很快受到了其他研究人员的质疑，包括滨六郎。在这项研究结题报告完成之前，日本当局决定限制这种药物的使用。一名14岁男孩和一名14岁女孩在2007年服用奥司他韦后跳楼身亡，继媒体报道这两起死亡事件后，日本当局决定在包装上加入不要给10岁至19岁的人群服用该药物的警示。出于政治原因，日本政府最终别无选择，只能对公众的担忧做出回应，包括开展进一步的科学研究，要求监管机构更深入地调查这一问题，并最终发出额外警示。
罗氏赞助的研究：管控商业影响
反过来，罗氏将如何应对这些敏感问题？作为达菲的制造商，公司现在也成为公众关注的焦点。公众对达菲潜在更严重副作用的猜测可能会对公司财务产生影响，对此，罗氏不能掉以轻心。毕竟，产品更严重副作用的可能性哪怕只有一点点，也可能给公司带来重大的商业损失，甚至造成破坏性的打击。在这种情况下，对副作用的担忧也有可能削弱政府对达菲储备的信心。如果这种因果关系存在并得以证实，可能会给正在进行的达菲储备和流感大流行防备计划带来重大打击。因此，罗氏也别无选择，只能回应公众的猜测。
罗氏主要的反驳观点是，这些事件可能不是由达菲引起的，而更像是由流感本身引起的。罗氏仔细研究了自己的达菲临床前和临床试验数据后，提出了这一论点。罗氏还研究了达菲上市后所有自发事件的报道，甚至从美国和英国的医疗保险索赔资料以及医疗数据库中，广泛地收集流行病学数据。该公司的分析结论是， “数据有力地说明了NPAEs更可能是由疾病本身引起，而不是由奥司他韦引起的，这与英国全科医疗研究数据库（General Practice Research Database，简称GPRD）的医疗记录分析结果一致，显示流感患者发生NPAEs的风险显著高于一般人群”。这项研究还指出，已有报道显示，中国台湾地区和日本的流感患儿在没有服用奥司他韦的情况下或在服用奥司他韦之前也出现了此类不良反应。罗氏后来发表了更多的研究结果，这些研究着眼于奥司他韦的使用与神经精神不良事件之间的关联，使用的信息来自一个大型美国医疗索赔数据库，结果两者之间确实没有发现任何关联。
据曾在罗氏从事达菲工作的佩内洛普·沃德说，这样的问题也会带来更广泛的数据挑战。她认为，当发病的概率为10000∶1或更小时，要进行随机试验，而实验组和对照组均需要数十万的参与者。有没有神经精神不良“易感人群”？在她看来，在没有真凭实据之前，任何人，包括罗氏，都不能断然下结论。因此，解决办法是在产品标签上加上警示（Ward，2015）。当前此类药物效果的评估技术还有局限性，因此这很快演变成了一个认知局限性的问题。
也有人认为，罗氏赞助的研究敏感性不够，无法捕捉到试验结果，只有非常仔细的前瞻性和周期性的研究才能发现这种差异。2014年，Cochrane协作组的一篇系统评价列举了罗氏研究没能发现达菲与神经精神不良事件关联性的一些其他可能原因。该系统评价的作者进一步指出，日本开展的前瞻性研究表明，在针对疗效进行随机对照试验时，采用大样本及具有前瞻性和意向性的数据可能是必要的。然而，即使是站在这类问题研究前沿的学者也承认， “关于奥司他韦的使用与包括猝死和异常行为在内的严重神经精神不良事件之间的因果关系，大家各执一词”。
根据医疗保险索赔资料来评估或判定奥司他韦的安全性，不在这本书的讨论范畴。然而，就本研究而言，真正重要的是，在各国政府正在建立流感大流行药物储备的背景下，达菲的有害副作用问题再次迅速引发了紧张局势和争议。正如Cochrane 协作组系统评价的作者们所言，在这种情况下，即使有害副作用出现的概率很小，也不能置若罔闻，因为“按照流感大流行储备计划，奥司他韦将被分发给广大无症状民众”。因此，对于MCM 产品来说，产品与更有害副作用之间哪怕有一丝一毫的关联，也是一个特别重要和敏感的问题。这也意味着罗氏作为该药的生产商，除了回应，别无选择。罗氏的做法主要是开展自我研究，以及对监管机构追加其他相关数据的要求作出回应。
虽然这些争议对监管机构和公司都提出了新挑战，在整个事件中，遭受打击最大的无疑是死者的家庭——到头来，落得一个孩子离世、痛失家人的境遇。这些家庭想知道亲人的离去是否和该药物有关。在忍受丧失家庭成员之痛的同时，一些亲属还希望弄清楚监管机构或者制药公司是否会提供经济补偿。日本确实有此类问题的赔偿制度，资金是由制药公司提供。然而，根据滨六郎的说法，没有一个日本家庭得到了任何赔偿，因为相关公司“从来没有承认达菲和神经精神异常症状、猝死以及行为异常导致的死亡之间有因果关系”。此后，在日本以外的其他国家也出现了类似的赔偿要求。例如，在美国，专门从事伤害索赔的律师事务所现在正积极将孩子服用达菲后出现副作用的家庭列为业务对象。
这种索赔在多个国家出现，表明药物的潜在有害副作用最终是与经济和法律责任等层面的问题联系在一起的。不仅仅是达菲，但凡涉及MCM产品，责任问题就变得尤为重要，因为在危机期间，新的MCM产品可能会在短时间内大规模应用于大量人群中，就像2009-2010年H1N1流感大流行期间大量使用达菲一样。如果有害副作用突然出现，会是怎样的情景？谁对此负责？政府、公司，还是那些参与药物管理的人？最终谁会为此买单？甚至，会受到刑事指控吗？
MCM产品的有害副作用及责任
当然，所有药物的上市都必须考虑其潜在有害副作用。然而，就MCM产品而言，这个问题尤为突出，因为公司（和监管者）需要通过临床试验来对药物的安全性进行综合评价。我们看到，开展临床试验并非易事，为应对健康安全威胁，政府又期待开发出新的MCM产品。这些产品所应对的疾病可能不是自然条件下产生的，可能病例极少，或者可能非常危险，甚至致命。在这种情况下，如果采用适用于普通药物的常规的方式来设计和实施大规模临床试验，且要获取其安全性和有效性的有效信息，这很难做到（如果可能的话）。简而言之，对于MCM产品而言，有害副作用的出现可能存在更大的不确定性。
从商业角度来看，这种高度的不确定性只会增加新MCM产品开发的经济风险。如果在健康安全威胁出现之前无法进行恰当的临床试验，公司又如何有效避免之后可能出现的代价高昂的官司呢？达菲的经历显示，那些服用了MCM产品并认为自己因此受到伤害的人将寻求经济补偿。对于任何一家公司来说，这可能带来巨大的经济和法律风险。特别是如果产品被大量地分发给广大民众，那么风险就更大。
面临风险的还不仅仅是制药公司。MCM产品的使用也涉及许多其他群体，如政府机构、公共卫生部门、医务人员、卫生保健工作者等等。如果这些人直接参与到一种最终对人们造成严重伤害的产品使用中，那么他们就都可能面临被诉讼的风险。除非有一个明确的法律框架来处理MCM产品使用中的伤害问题，否则制药公司和药物使用所涉及的许多其他工作人员就不敢再涉足MCM产品相关领域了。因此，一些政府已经开始专门针对MCM产品的管理调整法律框架。
PREP Act：对制药公司开展新的法律保护
美国在这一领域特别积极主动，已经推行了三项关键改革。首先，美国政府通过了新的立法来处理潜在的诉讼问题。2005年颁布的PREP Act（即《公共准备和应急准备法案》），为制药公司引入了在突发公共卫生紧急事件中，为此类诉讼提供新的法律保护的可能性。该法案的另一目标是，解决MCM产品众多参与人员（例如医疗保健人员、公共卫生专业人员、公私合作部门工作人员以及参与MCM产品分发和部署的其他人员）担心的责任问题。因此PREP Act明确规定，HHS部长有权发表声明，免除这些人员的侵权责任。
侵权是一个法律概念，指遭受损害的人可以提起诉讼，从造成损害或伤害一方获得赔偿。PREP Act的条款旨在涵盖紧急情况下与MCM产品使用相关的索赔，并保护“参与研发、制造、测试、分发、管理和使用MCM产品的实体与个人”。因此，法律保护延伸到广泛参与MCM产品管理的利益相关者，包括制药公司。以PREP Act为依据的法律保护从正式发表声明之日启动。
PREP Act涵盖的伤害和损失范围很广，包括死亡，身体、精神或情感的伤害，疾病，残疾以及财产损失或损害。然而，侵权保护也是有限的，该法不对任何蓄意的行为失当所造成的死亡或严重伤害提供保护。在美国，用户即使是在产品发表声明后使用，如果可以证明制药公司有故意的不当行为，比如捏造数据、故意隐瞒信息等，仍然可以提起诉讼。关键是，不会对声明进行司法审查，这主要是为了保护部长发布此类声明的权威性以及防止因诉讼造成延误）。另外，需要牢记的是，所有这些保护只与美国法律有关，在其他国家尚有一系列更广泛的潜在诉讼问题亟待解决。
这种对新MCM产品实行侵权保护的新机制，已被多次援引到多桩案例中，包括急性辐射综合征（acute radiation syndrome，简称ARS）、炭疽、肉毒杆菌病、流感大流行和天花。达菲就是该声明明确覆盖的MCM产品之一。根据罗氏一位高级管理人员当时的说法，这些规定对于开展出于防备流感大流行目的的抗病毒药物储备至关重要：“我们认为，最近（2005年）颁布的PREP Act中的保护条款，应该能解决我们开展大流行储备过程中，关于达菲供应责任方面问题的重大关切……因此，除了其他合同保护措施外，我们将要求HHS部长将达菲纳入所有对大流行MCM产品实施责任免除的声明中。”因为史无前例的患者人数、更高的药物剂量和更长的用药时间以及急剧减少的医生指导，都是公司需要考虑的关键因素。
对新MCM产品制造商（以及更广泛的医疗卫生服务工作者）的特别法律保护，标志着美国政府已经进行了第一次关键的法律调整，以确保制药公司愿意跟政府进行更多合作，生产和储备像达菲这样的MCM产品。本质上，他们是在利用国家权力，对此类产品造成的潜在危害给予豁免，使其免于诉讼。相比之下，在欧洲，这种处理MCM产品相关责任问题的集中程序尚不存在，这在很大程度上仍将是欧盟各成员国的立法问题。也就是说，索赔诉讼并不是紧急情况下使用MCM产品需要解决的唯一法律问题，还有许多可能出现的其他复杂法律问题有待解决。
紧急使用授权：使用未经批准药物的新途径
第二个法律难题在实际紧急情况下很容易出现，那就是政府可能希望推出尚未获得正式的官方监管批准的新MCM产品，因为它被视为是现有可用的最佳（或唯一）药物。然而，这样做是违法的。这种法律的不确定性可能会妨碍政府在紧急情况下使用MCM产品。
第三个密切相关的难题是法律上的模棱两可。比如为了应对刚刚出现的新威胁，政府想将一种已获监管机构批准的MCM产品用于一种未经批准的新用途。既然未经批准，这样做同样是非法的。在2009年H1N1流感大流行期间，当美国政府想要使用达菲时，恰恰遇到了这种情况。严格地说，当时在美国，达菲并没有获得用于流感大流行的监管批准，只获批用于季节性流感。这就涉及一个难题，即是否可以合法地将其提供给民众用于流感大流行？如果这些使用了达菲的民众将来意外地出现副作用，就增加了罗氏所要面对的法律风险。
为了解决这两个密切相关的法律问题，美国政府还推出了另一项新的法律程序。这一新程序使政府在某些紧急情况下部署MCM产品合法化，即使这些药物尚未得到批准。它还允许政府合法地将药物用于不同于最初批准的用途和适应证。这一新机制被称为“紧急使用授权”（Emergency Use Authorization，简称EUA），建立于2004年，是《生物恐怖防疫计划法案》（Project Bioshield Act）的一部分。从形式上讲，EUA是“由美国FDA签发的一种授权，在公共安全或美国军队安全或国家安全受到威胁的紧急状态下，授权使用未经批准的医疗产品或将批准的医疗产品用于有别于批准用途的其他方面”。
这项新程序使政府规划者在应对突发卫生事件方面有了更大的用药灵活性。HHS总法律顾问办公室的苏珊·谢尔曼（Susan Sherman）认为，“从法律角度来看，在很大程度上，EUA帮助我们解决了所有这些难题。你可以更改标签；你可以更改信息；你可以改变剂量；你可以把它用于那些没有被批准的用药人群”。以达菲为例，免责声明使其能够用于治疗和预防1岁以下儿童的流感，可以在出现症状后使用，可以在没有FDA要求的处方标签的情况下分发，或在有效期之后依然可以使用。
从程序上讲，是否进入紧急情态可以由卫生部门或安全部门决断，具体来说就是由HHS、国土安全部或国防部判断。宣布的紧急状态可以是军事的、国内的或公共卫生方面的，但应该都是对国家安全产生影响或具有重大潜在影响的情况。该政策涵盖的物品包括化学物品、生物试剂、放射性物质或核材料等。然而，EUA是不能轻率启动的。在做出使用决定前，HHS部长必须首先权衡对策所针对的物品是否满足以下几个条件：能引发危及生命的重大疾病；能证明在疾病检测、治疗或预防方面的有效性；已知的和潜在的利益大于其已知的潜在风险；没有适当的已获批的可用手段；满足法规中规定的任何其他标准。在这一过程中，FDA作为政府监管机构的角色也没有完全消失，因为仍然由FDA来审查EUA请求，然后由FDA专员颁发正式授权书。
最近，授权机制通过的2013年《大流行和全风险防范与再授权法案》（Pandemic and All-Hazards Preparedness Reauthorization Act）得以进一步调整。该法案在早期授权程序的基础上，至少在两个方面显著扩大了授权范围。首先，它允许HHS部长在确定存在重大公共卫生紧急状况的可能性后签署EUA。换言之，不需要等到疫情已经发生再签署EUA。现在如果预测到紧急情况可能迫在眉睫，授权程序可以更早启动，这种情况可能是疫情已经在世界其他地方发生，而且有很大可能蔓延到美国。其次，无论是否存在现实的紧急情况或潜在紧急情况，部长现在还可以依据“生物盾牌”计划向所有MCM产品发布EUA。如此一来，在紧急情况下，将MCM产品用于不同于最初批准的用途，甚至使用尚未获得任何批准的MCM产品，就变得合法化了。
与PREP Act一样，这一新程序已被美国政府多次启动。该程序应美国国防部的要求于2005年首次用于应对吸入性炭疽病。随后，在2008年它被启动用于处理抗生素急救包。在2009年甲型H1N1大流行期间，为使用达菲（以及瑞乐沙）也启用了这个新程序。近年来，EUA也应用于应对H7N9流感、中东呼吸综合征、肠道病毒D68、埃博拉病毒和寨卡病毒。这些新法律法规的出台和应用使得美国政府在解决MCM产品相关的法律问题和责任问题方面走在了世界最前沿。
其他国家政府也在寻求出台类似的程序。过去十年中，欧盟委员会花了大量时间发展自己的健康安全框架，重点是预防、防备和应对威胁。2013年达成的一项关于加强欧盟卫生安全的新协议规定，“在公共卫生紧急情况下，欧盟委员会可以给药品发放有条件的销售授权”，“这将加速紧急情况下医药产品或疫苗的市场销售”。出于职责，在紧急情况下，即便信息不够充分，也可以授予有条件的营销授权。此外，在亚洲，日本早在2001年就出台了“快速审查反恐措施”。这项措施将允许针对生物恐怖威胁的MCM产品获得临时许可。除了美国，世界各地的一些政府也在对管理MCM产品的法律框架作类似的调整，并暂停一些适合于常规情况的法律要求，以便能够更好地管控紧急状况。
围绕MCM产品的挑战，并不是产品开发成功就停止了，也不是产品被政府采购就结束了。在紧急情况下，一旦将MCM产品实际施用于民众，还会带来更多部署方面的挑战，包括其潜在的危害和有害副作用。由于MCM产品针对的许多病原体是很罕见且危险的，因此公司难以进行严格意义上的大规模人体临床试验，而这使得MCM产品的潜在有害副作用是否存在、副作用大小和严重程度等问题，都具有更大的不确定性。
而且，这种产品在短时间内突然应用于大量人群，会带来非常现实的问题。比如，当一种MCM产品被施用于100000人时，即使有害副作用的发生概率是千分之一，仍然会有大量的病例出现。悲观一点讲，只有在紧急情况下更大规模地实际施用新MCM产品时，其罕见但可能更有害的副作用才会表现出来。如果发生这种情况，人民将遭受痛苦，公司和公共卫生部门可能面临巨大的责任，并失去公众信任。
这就是为什么处理与有害副作用相关的法律和责任问题成为围绕MCM产品的第九大挑战。这个挑战再次将各国政府置于一个特别艰难的境地：一方面，民众希望政府行使其监管权力，确保他们所使用的任何MCM产品都是安全的（而且确实是有效的）；另一方面，政府鼓励商业开发新MCM产品的时候，也需要顾及开发和生产这些产品的制药公司的需求。他们需要牢记，在危机中突然出现这些有害副作用，可能会带来大量的法律和经济问题，使制药公司对MCM产品望而却步。换言之，各国政府必须在制药公司的顾虑与本国人民的安全和福祉之间取得平衡。
政府是有能力去解决这些问题的。事实上，我们已经看到，针对MCM产品，他们可以通过增加法律灵活性和引入新的法律工具来做到这一点。不过，这本身也带来了新的疑问。随着各国政府对新MCM产品的投入越来越大，政府的建议和诱导能否做到不偏不倚，是关乎政府公信力的问题。本章开头我们谈到的那个在日本去世的男孩康平就是一个最好的例子。当康平的母亲被问及如何看待日本的达菲问题时，她说：“日本政府购置并储备了大量用于流感大流行的达菲。因为政策如此，他们并不想承认康平的死亡和达菲有关。”她的话语显示出，政府为流感大流行防备而投入巨资储备达菲，反而使她对政府彻底失去了信任。
（本文摘自斯蒂芬· 阿尔伯著《达菲的故事》，吴诗怡，尹俊波译，上海科学技术文献出版社。澎湃新闻经授权发布，原文注释从略，现标题为编者所拟。）
来源：斯蒂芬· 阿尔伯