*仅供医学专业人士阅读参考
2024年，随着全球肥胖症患病率的持续增加，以及肥胖在心肾代谢综合征（CKM）中的核心驱动作用愈发突显，肥胖与心血管疾病（CVD）的关联愈发紧密，美国心脏协会（AHA）先后发布了《将肥胖科学应用到临床实践的科学声明》[1]及百年特辑《肥胖与心血管疾病——新的时代》[2]强调了肥胖作为心血管风险因素的临床管理价值及意义。
11月16-18日，AHA年会在芝加哥举行，再度深度聚焦肥胖与心血管疾病的相关性。在本次AHA发布的学术信息中，肥胖作为CVD风险因素对CVD负担的贡献比重究竟几何？作为全球首个且唯一一个证实降低肥胖患者MACE风险的减重药物司美格鲁肽2.4mg注射液的CVOT研究SELECT研究[3]结论在“真实世界”中可以惠及多少肥胖患者？在本次AHA，有哪些新的SELECT研究相关分析发布？接下来在本文中，中国医学科学院阜外医院郭远林教授将带我们共同解读司美格鲁肽2.4mg注射液AHA“心”声。
领域前沿——肥胖究竟对CVD负担的贡献比重为多少？
肥胖是心血管疾病的独立风险因素，同时，肥胖可以通过导致2型糖尿病、高血压等慢性疾病的发生间接介导CVD的发生发展 [4,5] 。 然而，尚无准确的量化信息表明肥胖对CVD发生的直接及间接贡献比重。
人群归因分数（PAFs）可以通过疾病流行率及发病风险，估算通过消除人群中的某一特定风险因素而可以避免的患病比例，从而提供特定风险因素对于疾病发病负担的贡献。然而，传统的PAF估算受到以下限制：更多考虑风险因素对疾病的直接影响、数据来源欠代表性以及诊断代码不准确等[6,7]。在此基础上，因果贝叶斯网络（CBNs）结合了表示因果关系的有向无环图（DAG）（如图1）和每个因果依赖关系的概率分布，可以用于模拟包括间接和直接影响在内的复杂关系[8]。
因此，为相对精准地预测肥胖对CVD发病的贡献，本研究[8]使用了CBN PAFs探索了美国CVD负担中归因于肥胖的比例，并预测了未来如果消除肥胖这一风险因素可以带来的CVD发病负担的减轻，以更直观地体现肥胖作为心血管风险因素亟需被重视并指导肥胖在心血管疾病中的强化管理。
研究使用了来自1999-2020年参与国家健康与营养调查（NHANES）的美国成人（年龄≥35岁）数据以及美国人口普查的预测数据，构建了各因素和每个结局之间关系的CBN映射，以估算当前CVD风险以及在无肥胖时的预期CVD风险（图1以心肌梗死为例），并计算了各CVD结局与肥胖相关的负担，进而确定了可导致CVD风险发生变化的直接和间接途径。此外，对于年龄<65岁这一相对“早发心血管病人群”的非吸烟受试者进行了亚组分析，探讨肥胖对其CVD风险的贡献。在此基础上，采用加权逻辑回归模型估算了肥胖发病趋势进而进一步探索未来消除肥胖所可以预防的CVD发生例数。
图1：MI贝叶斯网络结构（DAG）
结果：样本纳入了约29,000名受试者的数据（表1）。人群整体特点：肥胖者平均年龄较非肥胖者年轻（平均年龄：53.1岁 vs 56.2岁），肥胖/非肥胖者性别分布相当（非肥胖者中女性占50.0%，肥胖者中女性占55.1% ）；与非肥胖者相比，肥胖者患有 T2D（分别为7.8%和2.7%）和高血压（分别为41.1%和26.3%）的比例更高（表1）。
使用传统的PAF方法估计，肥胖对所有CVD结局的直接影响低于4%。而在使用CBN PAFs方法后，可归因于肥胖的MI、卒中、心衰（HF）和CVD病例分别为21.2%、16.0%、38.4%和18.9%，直观说明了肥胖导致的间接效应对CVD发病的贡献（表2）。总体而言，在估计的肥胖总效应中有80%以上是由于其对中介病理状态的影响。CBN PAFs所得的间接效应在MI中影响最大，占总效应的92%以上。
表1 根据肥胖状态分层的基线患者特征
*注：CBN，因果贝叶斯网络；CVD，心血管疾病；MI，心肌梗死
表2 肥胖导致的CVD结局百分比
*注：CBN，因果贝叶斯网络；CVD，心血管疾病；HF，心衰；MI，心肌梗死；PAF，人群归因分数
在亚组分析中，年龄<65岁的非吸烟人群，所有肥胖导致的结局事件发生风险大约是整体人群计算结果的两倍（MI为39.1%，卒中为31.7%，HF为64.9%，CVD结局比例为37.6%；表3）。
表3 <65岁非吸烟人群中肥胖导致的CVD结局百分比
*注：CBN，因果贝叶斯网络；CVD，心血管疾病；HF，心衰；MI，心肌梗死；PAF，人群归因分数
在此基础上，预计在2024-2035年间，美国的肥胖和CVD患病率将持续增加（表4），而当消除肥胖对2035年CVD负担的影响估计结果表明，消除肥胖可使总人群中CVD患病率降低3.2%，<65岁非吸烟人群中降低2.9%（表5）。
表4 2024-2035年肥胖和CVD患病率预测
*注：CVD，心血管疾病
表5 2024-2035年CVD预防病例预测
*注：CBN，因果贝叶斯网络；CVD，心血管疾病；PAF，人群归因分数
整体而言，本研究通过复杂的网络建模方法估算了美国肥胖导致的CVD负担。研究结果为准确的量化肥胖对CVD疾病贡献提供了新的视角，以更直观的数据强调了将肥胖作为CVD风险因素进行管理的重要性。此外，研究结果进一步提示，未来在年轻的非吸烟人群中，把肥胖作为CVD防治目标可能是降低CVD负担的关键策略。
有的放矢——当SELECT研究“落地”，其在“真实世界”中可以惠及的患者有多少？
SELECT[3]研究是全球首个且唯一一个证实减重药物降低肥胖合并CVD患者MACE风险的CVOT研究，结果显示司美格鲁肽2.4mg注射液在超重/肥胖合并CVD患者中降低MACE风险达20%。
在SELECT研究基础上，一项研究[9]估算了美国符合SELECT研究纳排标准的超重/肥胖合并CVD患者数量，并推测了根据SELECT研究中观察到的CVD事件降低率、司美格鲁肽治疗在整体人群中可预防的CVD事件数量。
该研究纳入了来自2011-2020年国家健康与营养调查( NHANES )中符合SELECT纳排标准的美国成人，采用NHANES样本加权，估算了符合SELECT纳排标准的美国成人数量；根据SELECT研究治疗组和安慰剂组的事件发生率，估算主要复合和次要CVD终点事件发生数量，两者间的差异值代表可预防事件的数量(根据平均3.3年的随访进行年化计算)。
结果：在数据库中有8,783例（预计整体人群中达到7,790万）超重或肥胖成人，约493例（410万）（5.61%）符合SELECT纳排标准。与SELECT试验受试者相比，NHANES样本中黑人受试者比例较高，且年龄更大，舒张压（DBP）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平较高，但体质指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）、估算的肾小球滤过率（eGFR）和甘油三酯（TG）水平较低；在既往病史中，心肌梗死病史相对SELECT研究较低，而卒中病史相对更为常见。
在SELECT研究中，司美格鲁肽组和安慰剂组主要CVD复合事件发生率分别为6.5%和8.0%，根据这一数据估算，整体人群中估计每年将分别发生79,949例和98,399例CVD事件，二者的差值18,450例即司美格鲁肽潜在的可预防的CVD事件数。此外，同样的方法估算出，司美格鲁肽治疗每年可预防104,549例糖尿病和357,928例糖尿病前期病例。图2显示了估计的每年可预防的主要和次要CVD结局事件数量。
图2：估算的每年可预防的主要和次要CVD结局事件数量
*注：CV，心血管；MI，心肌梗死
根据该研究结果，以司美格鲁肽治疗符合SELECT纳入标准的美国成人，可预防大量致死性、非致死性CVD事件以及新发的糖尿病和糖尿病前期病例。2023年11月，美国心脏协会首次提出CKM的概念[10]，将其定义为一种由肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病（包括心衰、房颤、冠心病、脑卒中和外周动脉疾病）之间病理生理相互作用导致的全身性疾病。根据风险因素和已确定的疾病，CKM综合征分为0-4期。
图3：CKM综合征分期
根据Muthiah Vaduganathan等于2024年发表在JAMA杂志上的估算数据[11]，自2010-2020年间，美国近90%成人存在CKM综合征，其中约26%处于CKM 1期，49%处于2期，5.4%处于3期，9.2%处于4期。上述基于SELECT研究人群特征对NHANES数据的分析结果提示司美格鲁肽治疗每年可预防104,549例糖尿病和357,928例糖尿病前期病例；同时预防18,450例CVD事件数，这为从CKM管理的“早期”到“终末期”，提供了直观的数据支持，为CKM患者全病程管理提供了新的思路及希望。
深挖细掘——SELECT研究重磅预先设定分析发布：当SELECT遇到冠脉搭桥术
冠状动脉搭桥术（coronary artery bypass graft，CABG）是晚期动脉粥样硬化的标志，代表着冠心病人群中的高风险人群。然而，对于CABG人群，尚无特异性的在这一人群中被证实的可作为二级预防的治疗手段，且对于这一科学问题缺乏来自随机对照试验的数据[12,13]。此外，在肥胖但无糖尿病的CABG术后人群中，GLP-1RA或司美格鲁肽2.4mg治疗对心血管结局的影响仍然未知。为了回答上述问题，本次AHA上发布了来自SELECT研究的CABG亚组[14]分析结果。
图4为SELECT研究设计图，该研究共纳入17604例超重/肥胖合并CVD患者，其中2057例（11.7%）患者既往行CABG术，如表6所示，既往接受过CABG治疗的患者男性更多，年龄更大，体重略高、BMI略低，房颤、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停、糖尿病前期患者比例更高；更多患者存在≥2项CVD病史及心力衰竭病史，在药物治疗方面，既往CABG史患者接受抗栓、他汀、ARNI、MRA及β受体阻滞剂者比例更高，其他基本信息具体见表。
表6 基线人口统计学特征
*注：除非另有说明，数据均为中位数(IQR)。CABG基线差异的P值来自连续变量的Wilcoxon检验，二元变量的P值来自Cochran-Mantel-Haenszel检验；BMI，体质指数；CABG，冠状动脉旁路移植术；eGFR，估算肾小球滤过率；HbA1c， 糖化血红蛋白；hsCRP，高敏C反应蛋白；IQR，四分位范围；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；SBP，收缩压；ACE，血管紧张素转换酶；ARB，血管紧张素II受体阻滞剂；ARNI，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；CABG，冠状动脉旁路移植术；CV，心血管；CVD，心血管疾病；HDL，高密度脂蛋白；HF，心衰；LDL，低密度脂蛋白；MI，心肌梗死；MRA，醛固酮受体拮抗剂；PAD，外周动脉疾病
①既往CABG史的超重/肥胖患者MACE、CV死亡、非致死性卒中、HF住院及全因死亡风险均较无CABG史者显著增加
对SELECT研究中接受安慰剂治疗的8811例患者根据既往是否接受过CABG治疗分组，如下图所示，既往接受CABG史者较无CABG史者MACE、CV死亡、非致死性卒中、HF住院及全因死亡风险均显著增加。
表7. 既往CABG术史的超重/肥胖患者心血管事件发生率
*注：数据来自试验期间和全分析集。发病率为每100患者-年观察期间的事件数。HR是针对有CABG的患者和无CABG的患者。分析基于Cox比例风险模型，是否将CABG 作为固定因素；*CV死亡、非致死性MI或非致死性卒中的复合终点；CABG，冠状动脉旁路移植术；CI，置信区间；CV，心血管；HF，心衰；HR，风险比；IR，发病率；MACE，主要不良心血管事件；MI，心肌梗死
②无论是否合并既往CABG史，司美格鲁肽2.4mg对超重/肥胖合并CVD患者带来一致MACE获益，既往CABG史者非致死性MI发生风险降低更多
SELECT研究结果提示司美格鲁肽2.4mg注射液在超重/肥胖合并CVD患者中相较于安慰剂降低MACE风险达20%。在此基础上，如下图5所示，无论是否合并既往CABG史，司美格鲁肽2.4mg均对超重/肥胖合并CVD患者带来一致MACE获益。
图5. 根据基线时CABG状态，SELECT研究从随机分组到MACE发生的时间
*注：数据来自使用试验数据的全分析集。累积发病率使用Aalen-Johansen方法估算，并考虑了竞争事件。风险比和95%置信区间通过Cox比例风险模型估算，随机治疗和基线时的CABG状态作为固定因素；ARR，绝对风险降低；CABG，冠状动脉旁路移植术；CI，置信区间；HR，风险比；IR，发病率；MACE，主要不良心血管事件
在此基础上，对于主要终点及其组分及次要终点进行探讨，结果提示合并既往CABG史者非致死性MI发生风险降低更多（图6）。
图6. 不同CABG状态下，至首次发生CV结局的时间
*注：数据来自使用试验数据的全分析集。首次事件发生时间的风险比通过Cox比例风险模型估算，基线时的CABG病史和治疗作为固定因素。HF复合事件包括心力衰竭住院、紧急心力衰竭就诊或心血管死亡；CABG，冠状动脉旁路移植术；CI，置信区间；CV，心血管；HF，心衰；HR，风险比；MACE，主要不良心血管事件；MI，心肌梗死；UAP，不稳定型心绞痛
安全性方面，如下图所示司美格鲁肽2.4mg治疗耐受性良好，SAE发生率相对于安慰剂组较少，但由于胃肠道不适导致治疗中断的AE相对较多。
表8. 安全性结局
*注：数据来自试验期间（全分析集）。仅系统记录了SAEs、导致试验产品停用的AEs以及预先指定的特别关注不良事件；AE，不良事件；CABG，冠状动脉旁路移植术；SAE，严重不良事件；SOC，系统器官分类
CABG亚组分析结果表明在SELECT试验中，无论是否合并既往CABG史，司美格鲁肽2.4mg均对不伴糖尿病的超重/肥胖合并CVD患者带来一致MACE获益；相比无CABG病史患者，在有CABG病史患者中，司美格鲁肽对非致死性MI风险降低更明显。同时，司美格鲁肽2.4mg治疗的安全性及耐受性良好。
总结与展望
医学的进步不拘泥于治疗手段的进步，医学统计学的进步也有助于加深我们对于临床研究以及疾病的认识及理解。在本次AHA会议中，如前所述，前沿的统计学方法帮助我们进一步理解了肥胖作为CVD风险因素的直接及间接效应及肥胖对CVD负担的相对客观贡献。
在此基础上，司美格鲁肽作为兼具心、肾、代谢保护作用的药物[3,15-19]，在本次AHA会议上，以NHANES数据库估算的美国符合SELECT研究的纳排标准患者经司美格鲁肽治疗每年可预防104,549例糖尿病和357,928例糖尿病前期病例，同时预防18,450例CVD事件数，从CKM管理的“早期”到“终末期”，提供了直观、震撼的数据，为未来CKM患者全病程管理提供了新的思路和希望。
最后，在SELECT研究的CABG亚组分析中，我们看到无论是否合并既往CABG史，司美格鲁肽2.4mg均对超重/肥胖合并CVD患者带来一致的MACE获益；有趣的是，相比无CABG病史患者，在有CABG病史患者中，司美格鲁肽对非致死性MI的获益更明显，基于已知的司美格鲁肽的多重抗动脉粥样硬化及血管保护作用[20]，这一效应提示司美格鲁肽可能通过对移植血管的保护实现了进一步的MI风险降低，这为CABG术后二级预防治疗开辟了新的思路，期待未来更具针对性的研究探讨司美格鲁肽对于CABG术移植血管的影响。
专家简介
郭远林 教授
中国医学科学院阜外医院，主任医师、心血管代谢中心副主任
北京协和医学院医学博士、研究生导师
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专委会，常务委员
中国心胸心血管麻醉学会基层心血管病分会，副主任委员
CDQI 国家标准化心血管与代谢疾病中心，秘书长
亚洲心脏学会（AHS）心血管预防委员会，委员
中华医学会心血管病学分会代谢性心血管疾病学组，委员
北京高血压防治协会心血管代谢医学专委会，常务委员
海峡两岸医药卫生交流协会银屑病专委会，常务委员&银屑病共病学组副组长
海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专委会，委员
中国女医师协会第三届心脏与血管专委会，委员
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