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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

先兆子痫(Pre-eclampsia)是全世界范围内导致死产和早产的最主要原因之一,在孕妇中的发生率为3%-5% ,每年造成约75000名孕产妇死亡和500000名婴儿死亡。 其临床特征是妊娠期高血压,有时伴有蛋白尿、肾和肝损伤、以及包括癫痫发作在内的神经系统疾病或胎儿生长受限。

在怀孕早期被诊断出患有先兆子痫的孕妇,其自身以及腹中胎儿都面临更高的风险,包括严重的健康问题甚至死亡 。由于缺乏治愈手段,先兆子痫患者只能选择缓解症状,例如服用 降压药、卧床休息,抑或是不考虑胎儿的生存能力而提前分娩。这也导致了无论决定以何种方式治疗先兆子痫都面临着道德困境。

目前尚无可治愈或减缓先兆子痫疾病进展的药物,因此,通过脂质纳米颗粒(LNP)将mRNA递送到至胎盘,成为先兆子痫的一种有吸引力的治疗方案。

2024年12月11日,宾夕法尼亚大学Michael J. Mitchell团队在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为:Placenta-tropic VEGF mRNA lipid nanoparticles ameliorate murine pre-eclampsia 的研究论文。

该研究筛选到了一种胎盘亲和性LNP——LNP-55, LNP-55递送VEGF mRNA能够高效靶向胎盘,并有效改善先兆子痫母鼠以及胎鼠的健康水平。

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在正常妊娠过程中,胎盘的绒毛滋养层细胞会侵入子宫肌层,重塑并扩张螺旋动脉,从而在绒毛膜(母-胎界面)处创造出低阻力、高血流量的环境。先兆子痫的第一阶段是由于螺旋动脉重塑受损引起,导致高流速和湍流的血流环境,进而导致先兆子痫的第二阶段:胎盘缺氧和氧化应激。

这种对胎盘的损伤会导致抗血管生成因子例如sFlt-1的异常分泌,而这会促进疾病进展和高血压。胎盘来源的sFlt-1在先兆子痫时会上调表达,并隔离血管内皮生长因子(VEGF),从而阻碍血管扩张。

由于缺乏治愈或缓解先兆子痫疾病进展的药物,研究人员开始尝试开发先兆子痫相关胎盘功能障碍的疗法,包括重组VEGF蛋白疗法、全身和局部递送病毒载体介导的VEGF过表达,以及使用siRNA抑制sFlt-1的表达,虽然这些方法在临床前取得了一定程度的成功,但重组蛋白和siRNA存在着药代动力学和局部递送的限制,而基于病毒载体的基因疗法面临着包括免疫原性、非特异性递送以及包装和制造的限制。因此,使用非病毒载体脂质纳米颗粒(LNP)将mRNA递送到胎盘,成为先兆子痫的一种有吸引力的治疗选择。

在这项最新研究中,研究团队对LNP文库(包括98种LNP)进行了高通量体内筛选,以评估不同的LNP进入胎盘、降低高血压和增加先兆子痫孕鼠血管扩张的能力。结果显示,一种胎盘亲和性LNP——LNP-55,其将mRNA递送到妊娠小鼠胎盘的效率是美国FDA批准的LNP配方的100倍以上(183倍)。

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然后,研究团队在炎症和缺氧诱导的先兆子痫小鼠模型中进行了验证,结果显示,单次注射LNP-55递送的VEGF-mRNA,可降低孕鼠的高血压,直至妊娠结束,改善胎儿健康和胎盘中的血液循环。此外,还增加了小鼠幼崽出生时的体重,表明该LNP-mRNA疗法同时改善了母鼠和胎鼠的健康状况。这些结果也证明了该LNP-mRNA平台在治疗先兆子痫等胎盘疾病方面的潜力。

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据悉,研究团队正在计划基于这项研究成立一家新公司,从而将这种LNP-mRNA疗法推向临床试验和市场。

论文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08291-2

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