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雌激素受体阳性（ER+）/人类表皮生长因子2阴性（HER2-）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型之一。近年来，针对ER的蛋白降解疗法开始成为重要的乳腺癌治疗模式。降解ER的小分子药物可以分为两大类，其中一种称为选择性雌激素受体降解剂（SERD）。SERD与ER结合后通过引发ER的结构变化，使得细胞里的E3泛素连接酶能更好地识别ER，并在其表面打上“垃圾”标签，最终使ER被送到细胞的蛋白酶体中降解。
Imlunestrant是一款可穿越血脑屏障的SERD药物，可口服给药。它的设计目标是无论ESR1突变状态如何，均能够在整个给药期间持续抑制ER靶点的活性。ESR1突变是乳腺癌患者内分泌治疗耐药的主要变异形式，在晚期乳腺癌患者，尤其是曾接受芳香化酶抑制剂治疗的患者中发生率高达20%~50%。既往1期EMBER研究结果显示，imlunestrant无论是单药治疗还是与阿贝西利（abemaciclib，一种已在包括中国在内全球多地上市的CDK4/6抑制剂）联用，均可在ER+患者中显示出低毒性、良好药代动力学和令人鼓舞的抗肿瘤活性。
近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了EMBER研究3期结果，表明对于存在ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，相比于标准内分泌治疗（依西美坦或氟维司群），imlunestrant可显著延长无进展生存期（PFS）。此外，无论ER+/HER2-晚期乳腺癌患者是否存在ESR1突变，相比于imlunestrant单药治疗，imlunestrant联合阿贝西利的治疗策略都更能改善PFS。
该研究第一作者兼通讯作者，来自斯隆－凯特琳纪念癌症中心的Komal Jhaveri教授表示：“本次积极的研究结果提示我们，imlunestrant有望成为许多存在ESR1突变的复发性乳腺癌患者的另一种治疗选择”。
这是一项开放标签的3期临床试验，纳入2021年10月至2023年11月全球22个国家195家医学中心的ER+/HER2-晚期乳腺癌成人患者874例，所有患者均在接受芳香化酶抑制剂单药治疗或联合CDK4/6抑制剂治疗期间或治疗后，出现病情复发或转移。研究人员将患者以1：1：1的比例随机分配接受imlunestrant（331例）、标准内分泌治疗（依西美坦或氟维司群，330例）或imlunestrant+阿贝西利（231例）治疗。
研究结果显示，截至2024年6月24日，共有183例患者继续接受治疗，其中imlunestrant组、标准内分泌治疗组和imlunestrant+阿贝西利组各有65例、43例和75例，中位持续治疗时间分别为5.6个月、4.8个月和7.7个月。停止治疗的主要原因在于发生疾病进展。
研究结果显示，对于存在ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，imlunestrant组中位PFS显著长于标准内分泌治疗组（5.5个月 vs. 3.8个月，P＜0.001）。但研究人员未在所有患者（包含ESR1突变和ESR1不突变）中观察到这种优势。
▲存在ESR1突变（A）和所有（B）ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，接受imlunestrant（蓝色）和标准内分泌治疗（灰色）的中位PFS对比（图片来源：参考文献[1]）
此外，事后分析结果显示，存在ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，imlunestrant组12个月中枢神经系统（CNS）进展累积发生率也低于标准内分泌治疗组（1.5% vs. 6.7%），18个月预估中位总生存期高于标准内分泌治疗组（77% vs. 58.6%），但差异无统计学意义。
此外，所有患者中，imlunestrant+阿贝西利组的中位PFS显著长于imlunestrant组，近乎翻倍（9.4个月 vs. 5.5个月，P＜0.001），研究人员在亚组分析中也观察到类似的情况，即无论患者是否有ESR1突变或PI3K通路突变状态如何、既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，imlunestrant+阿贝西利组的中位PFS均更长。总生存期数据尚不成熟，有待继续积累。
▲所有（A）和接受过CDK4/6（B）的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，接受imlunestrant+阿贝西利（橙色）和imlunestrant（蓝色）的中位PFS对比（图片来源：参考文献[1]）
安全性方面，imlunestrant组、标准内分泌治疗组和imlunestrant+阿贝西利组3级及以上不良事件发生率分别为17.1%、20.7%和48.6%。其中，imlunestrant组和标准内分泌治疗组最常见的不良反应为疲劳、腹泻和恶心，多为1级不良反应，3级及以上不良反应主要是贫血和中性粒细胞减少；imlunestrant+阿贝西利组常见不良反应为腹泻、恶心、中性粒细胞减少和贫血。整体而言，imlunestrant治疗显示出良好的安全性特征。
文章表示，对于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，接受芳香化酶抑制剂（无论是否联合CDK4/6抑制剂）治疗后疾病仍发生进展是治疗面临的巨大挑战之一。本次研究发现，对于存在ESR1突变的患者，相比于标准内分泌治疗，imlunestrant治疗可显著改善PFS，但并未在所有患者中观察到此优势，这一结果与此前EMERALD试验结果相似。尽管imlunestrant单药治疗似乎更有益于ESR1突变的患者，但imlunestrant与CDK4/6抑制剂联用时，将覆盖更多可获益群体。
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参考资料
[1] Komal Jhaveri, Patrick Neven, Monica Lis Casalnuovo, et al. Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer. Published December 11, 2024. NEJM.DOI: 10.1056/NEJMoa2410858.
[2] American Association for Cancer Research. Next-generation SERD protects against progression in some patients with advanced breast cancer resistant to standard hormone therapy. 11-Dec-2024. https://www.eurekalert.org/news-releases/1067815
[3]中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组.基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识(2022版)[J].中国癌症防治杂志, 2022, 14(4):346-362.
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