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Artist:Raimundo Garreta

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去年9月,常居电商面霜销量榜首的「珀莱雅红宝石面霜」新升级上市;今年更是狂推了一大波广告刷屏——原本眼生的【环肽】一词,经此番频繁介绍,进入大众视野。

这款号称添加了环肽,抗老更上一层楼的红宝石面霜,双十一以90万单、合计2.7亿的耀眼成绩,超越欧莱雅等一线大牌。

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在种草文里,【环肽】俨然胜肽里的大魔王选手,“不仅稳定、渗透性更强,还能同步解决抗氧除皱等一系列老化问题,直接KO以往熟知的传统胜肽,以卓越的优势强势革新大众对胜肽的认知”。

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无独有偶,23年5月,韩束也曾率先公开过【环肽技术】,但直到最近,这波环肽的讨论之声才愈加热烈。不仅博主们接广营销,消费者心动长草,众多国货品牌也纷纷加入盛赞环肽的队伍并推出相关产品。走在科技前沿的环肽,颇有大爆之势。

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今天聊一波,在国货中大放异彩的【环肽】:

❓和经典胜肽相比,有啥优势?有啥短板?

❓保湿、抗衰、除皱…..各自该选择哪种胜肽?

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从基础科学的角度看:

【环肽】概念不是忽悠

【环肽】和【链状肽】是多肽的两种不同形式:

【环肽】并不是某种特殊的成分,就是一种环状的胜肽(同一种胜肽,可以有链状和环肽两种存在形式,比如:芋螺肽 VS 环状芋螺肽、六肽-9 VS 环状六肽-9)。

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▲链状肽通过自身首尾连接形成的4种环状肽

结构的不同,带来了【环状肽】和【链状肽】在性质上的一些差异。比如:

✅ 环状肽相对更稳定。

环状结构使肽链失去游离的氨基和羧基,一些可以特异性识别端基氨基和羧基的蛋白酶就无法降解环肽。同时环肽分子内部会形成一些二硫键或者盐桥,这些相互作用会进一步提高环肽的稳定性。

✅ 环肽的生物利用率相对更高。

环肽刚性更强,可以将多肽固定在生物活性较高的构象上,有利于更好的与细胞膜上的转运蛋白结合,通过主动方式穿越细胞膜。

✅ 细胞渗透性更强。

减少了N-端氨基和C-端羧基的两个电荷,降低了环肽分子极性,而低极性的分子更容易透过细胞膜。另外,相对过于柔性的直链肽,环肽具有所谓的“变色龙特性”(chameleonic behavior)。变色龙根据环境改变皮肤颜色,而环肽可以根据环境的极性改变分子构象。所以相比于线性肽,环肽可以更好的平衡水溶性和脂溶性,有利于增加细胞渗透性。(文献[1])

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▲柔性环肽被动膜渗透的四个步骤,多肽为蓝色,膜显示为橙色。

因为具有这些特点,【环肽】在医学领域具有重要地位。在过去的几十年中,临床上已经批准了超过40种环肽药物;在过去20年间FDA和EMA批准的60余种多肽药物中,有近三分之二为环肽结构。环肽在医药领域的人体临床应用是经过检验且相对可靠有效的。

但是!

以上这些,都不能直接代入到「护肤品」中。

医药领域和基础科学的研究,都以口服和注射为主,与「外涂护肤」是完全不同的场景。讨论【环肽】作为护肤成分对皮肤的影响,我们一定要看针对皮肤的研究;并且不能一概而论,一定要具体成分具体分析

最早的环肽化妆品:

环五肽

早在2009年左右,德国Meck公司就提出了抗衰环五肽成分RonaCare®Cyclopeptide-5(国际专利号WO 2009/124754 A1)。按照Meck的说法,RonaCare® Cyclopeptide-5能抑制胶原酶和弹性蛋白酶;并通过激活纤维蛋白、层粘连蛋白和胶原来增强细胞外基质的稳定性。在默克公司的人体临床实验中,RonaCare® Cyclopeptide-5具有淡化皱纹、增加皮肤弹性的作用。可以说这是世界上第一个尝试应用在化妆品中的同源环肽。(文献[2][3])

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▲Meck公司环五肽人体临床外涂实验结果

然而,【环五肽】并没有激起太大的水花。尽管默克对环五肽开展了一些细胞和人体临床水平上的实验探究,但据我们了解,后续并没有得到实际的推广和使用。

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如今,大家最常见的【环肽】主要来自于红宝石面霜中的【亚麻籽环肽】【环肽161】、以及韩束小蓝瓶中的【六肽‑9环肽】。咱们挨个分析

亚麻籽环肽

在新一代红宝石面霜的配料表中,环肽包括:【亚麻籽环肽】及【环肽-161】。其中的【亚麻籽环肽】是一类由8~10个疏水性氨基酸以肽键首尾相连的环状多肽,分子量约为1000Da。(文献[4])

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▲亚麻、亚麻籽和亚麻籽环肽

抗氧化:

还是不如【VC】

有研究对亚麻籽提取物中的环肽进行了分析,检测到13种环肽:一类为含有甲硫氨酸亚砜残基(-MetO-)的氧化型环肽(OLOs),另外一类为含有甲硫氨酸残基(-Met-)的还原型环肽(RLOs)

研究人员对比了【亚麻籽环肽】与【VC】的抗氧化能力:

【亚麻籽环肽RLOs】在低浓度时,清除自由基·O2-、·H2O2能力稍强,但在中高浓度下效果远不如VC。【亚麻籽环肽OLOs】则效果更差,由于已经是氧化型环肽,效果远低于VC和RLOs。

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▲环肽对·O2-、·H2O2的清除作用

【亚麻籽环肽RLOs和OLOs】对自由基·OH的清除能力同样比VC更弱。

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▲环肽对·OH的清除作用

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光保护性:

高浓度有细胞毒性

修复光损伤,没比VC更好

在评估皮肤光保护性的斑马鱼实验中显示:

【亚麻籽环肽OLOs】的光保护作用不明显。【亚麻籽环肽RLOs】和【VC组】具有类似的光保护效果,且浓度越高保护效果越明显。

但是,【亚麻籽环肽RLOs】修复光损伤的效率,远不如【VC】:

当RLOs浓度达到100μg/mL时,斑马鱼受损面积从65.74 ± 4.74%显著恢复至98.16 ± 6.73%,并改善脂质氧化引起的皮肤屏障损伤、降低蛋白质的氧化程度。但是【VC】仅需RLOs的十分之一浓度,恢复的受损面积就可以达到92.61 ± 7.60%。

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▲环肽对斑马鱼光损伤的修复作用。不同浓度RLOs/OLOs对斑马鱼尾鳍萎缩的影响(A);不同浓度RLOs/OLOs对斑马鱼体内ROS积累的影响(B);相比于对照组,斑马鱼相对尾鳍面积比(C)及ROS积累量(D)

另外根据毒性测试结果:

当【亚麻籽环肽OLOs】达到100μg/mL时,会引起斑马鱼胚胎的死亡率上升及孵化率下降。抗氧化剂在高剂量下反而产生促氧化作用是很常见的——比如【VA】可以抑制紫外线和辐射引起的氧化损伤,适当补充VA可有效提高抗氧化酶的活性,抑制脂质和DNA的氧化损伤,但是过量摄入VA反而会加剧氧化损伤(所以我们一直反对强行刷高浓度【视黄醇】)。

但斑马鱼毕竟还是最初级的生物体实验,研究人员又采用大鼠急性光损伤模型,评估【亚麻籽环肽精华液】对哺乳动物光损伤皮肤的修复情况:

使用【VC】和【亚麻籽环肽RLOs】分别处理后,大鼠被UBV照射后光损伤呈现不同程度恢复。同等低浓度下RLOs的效果略高于VC,且RLOs浓度越高对皮肤红肿和黑色素积累的抑制作用越强。说明RLOs在皮肤光损伤初期可以缓解光损伤并起到修复作用。

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但是!

我们认为这个研究的结果中与VC的对比结果对实际护肤没有指导意义,因为实验设计的并不合理,比如:

用来与【亚麻籽环肽RLOs】的【VC】浓度仅为0.4%......但凡有点基本护肤常识的童鞋都知道,我们在实际护肤中使用VC,浓度基本是5%起跳,甚至可以达到20%。0.4%远达不到【VC】发挥作用的有效浓度范围。这相当于让被砍去手脚的【VC】、去与四肢健全的【亚麻籽环肽RLOs】赛跑……

我们猜测,这样设计实验的原因可能是:

前序试验结果表明“高浓度【环肽】有一定细胞毒性”,因此无法使用同等高浓度环肽与VC进行对照。

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▲含亚麻籽环肽精华对大鼠急性光损伤修复作用

说人话

1⃣️抗氧化能力:

只有还原型【亚麻籽环肽RLOs】才有抗氧化作用。但仅在非常低浓度下稍强于VC;在中高浓度下,【亚麻籽环肽】的抗氧化性都比不上VC。

2⃣️抗光损伤方面:

探究了UVB照射下,【亚麻籽环肽】和【VC】分别对ROS积累、脂质氧化、蛋白质氧化、过氧化酶的影响,总体来说极低浓度时【VC】和【亚麻籽环肽RLOs】对于斑马鱼及大鼠的光保护作用基本相当;但没有与「有效浓度的VC」的对比数据;并且目前还没有系统的人体临床实验数据。

3⃣️ 关于【亚麻籽环肽】的研究数据:

来自于江南大学的研究团队,我们在文献调研过程中发现江南大学与珀莱雅共同发表过环肽的论文[2]。我们认为【亚麻籽环肽】的护肤作用仍需要更多第三方机构或研究人员的研究数据与现有的数据对比。

另外,目前缺少【亚麻籽环肽】与已经经过长期临床使用的【对应线性肽】的数据对比。毕竟大家已经在用的【经典胜肽成分】们,无论是修复或抗衰也都已经被更明确且广泛的证明,如果没有严谨的对比研究,无法判断【环肽】在护肤方面是否更有优势。

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环肽-161

新一代红宝石面霜中另外一种「环肽」。是珀莱雅联合湃肽生物研发的一种环六肽化合物。但我们没有找到【环肽-161】的准确结构。(文献[5])

在品牌2022年申请的发明专利中曾公布了一系列环六肽结构:

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▲珀莱雅环六肽结构通式

其中对第24号环六肽进行了猪皮透皮渗透测试,以说明环六肽化合物1‑24的渗透性优于线性六肽化合物1‑24。

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▲第24号环肽结构

抗皱性:

初级研究中,优于同种的线性肽

斑马鱼培养皿实验中显示:

0.003%浓度的环六肽化合物1‑24增加了斑马鱼collalb基因的表达(collalb基因能促进I型胶原蛋白形成,进而提升皮肤的光滑度)。并高于线性六肽化合物1‑24。

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▲实验组1‑24斑马鱼collalb基因的相对表达量

增强皮肤屏障:

细胞实验

在湃肽生物的另一项研究中,环六肽可以增强皮肤屏障功能。(文献[6])

细胞研究中:

【环状六肽】和常用的【六肽】都可以提升FLG基因的表达(促进丝聚蛋白的形成,提升角质层水分维持能力,改善皮肤角质层状态,从而有效增强皮肤屏障功能)。且【环状六肽】的效果要优于链状六肽。

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▲链状肽和环肽对FLG表达的影响

在另一项品牌专利中称 “功能性环肽的保湿效果好、抗皱效果好、紧致效果好、舒缓效果好、抑制神经递质释放效果好、美白效果好….”, “线性肽制成功能性环肽后,增加了渗透性,提高了稳定性,提高活性,降低了刺激性……“。但非常可惜,在研究中仅有最初级的体外细胞实验,我们认为证据等级很低。(文献[7])

说人话

1⃣️【环肽-161】的最大疑问点之一,是我们目前找不到任何明确其具体结构的信息。

在品牌专利中提及多种环六肽结构并分别进行了初级的护肤效果探究。但都缺少对最优化的环肽结构的全方位性质认证。(比如品牌对1号环肽进行了抗氧化性探究,对2号进行了美白性质探究,对1和2进行了修护屏障效果的探究,但没有给出环肽-161这一特定结构在抗氧化、美白、保湿、修护、安全性等方面的全部性质测试。)

2⃣️ 品牌对【环肽】与【同种线性肽】的对比,是较充分的:

根据专利中的数据,可以看出环肽在渗透性等方面比对应的同种线性肽有优势。

3⃣️ 我们没有看到证据等级较高的科学性文章来讨论【环肽-161】,现有的各种数据还需要等待更多的同行评审来确认。最重要的是,【环肽-161】缺少科学可靠的人体临床实验数据,缺少机理探究,我们认为现有证据的等级不高。

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韩束环肽

韩束小蓝瓶中的环肽为【环六肽-9】。

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其母公司上海中翊日化就环肽申请了多项发明专利(专利号202211550526.8;202211550129.0;202211550144 .5;202311027903.4等)专利中指出六肽‑9环肽、棕榈酰五肽‑4环肽、肉豆蔻酰五肽‑4环肽、棕榈酰三肽‑5环肽主要通过酰胺键/酯键环化而制得,具有促进I型胶原、FLG和TGM1表达、提高皮肤含水量的作用。与对应的直链结构相比,更稳定。(文献[8])

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▲韩束环肽结构通式

美白:

有效,但比不上经典美白剂

初级细胞实验中:

与【对照组】相比,【直链六肽‑9】和【环肽六肽‑9】都降低了黑素含量,且环状六肽‑9的美白效果优于直链(证明环化是有益的)。

但是,护肤界并不缺美白成分,对于菇凉们来讲,管它是xx肽、VC、还是烟酰胺,我们只想知道,谁能让我白得最快最安全?

于是研究人员用经典美白成分【光甘草定】与【环肽六肽‑9】进行了对比:

【光甘草定】的抗氧化和美白功效非常明确,被誉为“美白黄金”。经过对比后发现,无论是【直链六肽‑9】还是【环肽六肽‑9】,其美白效果都比不上光甘草定…….这就尴尬了,虽然【环肽六肽‑9】有一定美白效果,但我们为啥不继续用效果更好的【光甘草定】或377、熊果苷呢?

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▲韩束链状肽和环肽对黑色素的抑制作用(BC:空白对照组,PC:光甘草定组,样品1:直链肽,样品2:环肽)

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抗皱:

与经【乙酰基六肽-8】基本一致

稍弱于【类蛇毒肽】

品牌的另一项专利中探讨了CHP‑9【环肽六肽‑9】在抗动态纹方面具有独特功效:能显著抑制乙酰胆碱受体激活,并能有效抑制乙酰胆碱合成。而对应的同种直链肽六肽‑9(HEX‑9)则没有此作用。

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▲六肽‑9环肽(CHP‑9)

并发现【环肽六肽‑9】分别与【类蛇毒肽】、和【乙酰基六肽‑8(大家最熟悉的抗皱六胜肽】的组合物,在抑制乙酰胆碱合成方面,都有协同增效作用。

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▲左图:CHP‑9与【类蛇毒肽】组合物,抑制乙酰胆碱受体激活,右图:CHP‑9与【乙酰基六肽‑8】的组合物抑制乙酰胆碱合成

还有一个专利中称:“环肽六肽‑9能显著促进III型胶原和Integrinβ4的表达,由此促进皮肤紧致;而对应的直链六肽‑9(HEX‑9) 则没有此作用。同时细胞毒性更低,渗透性更好”。(文献[10])

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▲左图:空白对照(BC)、直链肽(HEX)和环肽(CHP)对Integrinβ4表达的影响,右图:空白对照(BC)、阴性对照(NC,抑制CollagenⅢ)、阳性对照(PC,促进CollagenⅢ)、直链肽(HEX)和环肽对CollagenⅢ表达的影响

说人话

1⃣️ 韩束的专利与珀莱雅有类似问题,尽管列出了多组护肤方面的数据,但都处于细胞实验等初级阶段,证据等级明显低于已经在长期临床应用历史中积攒了更多基础研究、和临床数据的【经典胜肽】成分;也缺少人体临床实验结果。

但韩束比珀莱雅稍好些,至少我们能基本确定韩束环肽的优选环六肽的结构(CHP-9)。

2⃣️ 根据专利中的数据,尽管【环肽】与经典的【类蛇毒肽】【六胜肽】协同使用会有更好的抑制动态纹效果;但单独使用【环肽】的效果,与经典的【乙酰基六肽-8】基本一致,甚至还稍弱于【类蛇毒肽】。因此,到目前为止,我们没看出【环肽】在临床应用中优于传统多肽。

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说人话

1

从基础科学的角度讲:

相较于线性肽,【环肽】的稳定性更高、生物利用性更高、渗透性更强。学术界对于环肽的以上特性是普遍认可、且已经广泛应用于制药界。因此,环肽用于人体应该是可靠且有效的。

但是!这些不能直接代入到「护肤品」中。

医药领域和基础科学的研究,都以口服和注射为主,与「外涂护肤」是完全不同的场景。讨论【环肽】作为护肤成分对皮肤的影响,一定要看每一个具体成分的临床皮肤研究;并且不能一概而论,要具体成分具体分析功效。

2

【环肽】用于护肤的

研究还非常缺乏:

目前的环肽药物还没有外涂应用这一路径。我们在进行文献调研后发现,【环肽】的人体临床外涂实验少之又少,且缺乏吸收途径、代谢机理等方面的基础研究。

3

实际临床效果:

没看出明显优势

很多公司在2022年开始布局环肽成分,近两年在我国申请了大量专利,其中的数据表明“环肽在渗透性、抗氧化性、抗光老化等方面具有效果”。但根据现有数据,红宝石面霜中的【亚麻籽环肽】抗氧化能力不如VC,修复光损伤的效率也不如VC;小蓝瓶精华中的【环肽六肽‑9】在抗动态纹方面也没有优于【类蛇毒肽】和【乙酰基六肽】这些经典的直链胜肽。

4

我们认为:

【环肽】是一类具有很大潜力的护肤成分,但目前的环肽类产品还处于研发起始阶段。现阶段的【环肽】护肤品,在护肤功效上并没体现出优势,在渗透性方面更是未获得准确的人体临床评估,对于普通消费者日常使用来说,可能很难区分环肽和直链肽的孰优孰劣。我们期待后续经过几代的产品优化换代,消费者可以拿到更好的环肽护肤产品。

5

选择护肤品时

✅【VC+VA】和【胜肽类】:

适合搭配在一起使用

同为靠谱的抗老成分,【胜肽类】非常温和、见效慢,对于皮肤敏感,想细水长流抗老的人来说,是好选择;【VA+VC】等小分子成分的代谢路径、机理更加明确,临床验证试验更加精准,因此相对起效更快;同时又是个“多面手”,对出油、长痘等问题也会有所帮助。

✅ 目前,建议选择复配多种通路的【经典胜肽】。如:【类蛇毒肽】【乙酰基六肽-8】【乙酰基八肽-3】【棕榈酰三肽-1】【环六肽-9】等。

且配方一定要有稳定+渗透技术加持(确保【胜肽】成分到达皮肤深处的作用靶点,与受体结合)的产品,才是功效和安全性都最有保障的选择。

参考文献:[1]-[10]

[1].Linker, S. M.; Schellhaas, C.; Kamenik, A. S., et al. Lessons for Oral Bioavailability: How Conformationally Flexible Cyclic Peptides Enter and Cross Lipid Membranes[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2023, 66(4): 2773-2788.

[2].于旻睆; 黄洁芳; 刘睿杰,等. 植物环肽及其在化妆品领域的应用潜力[J]. 香料香精化妆品, 2023(6): 76-81.

[3].白汝江. 化妆品多肽类损皱原料的革命——用于化妆品的环五肽[J]. 中国化妆品, 2012(9): 65-69.

[4].张宇. 亚麻籽环肽对皮肤光损伤的修复作用及其应用研究. 江南大学, 2023.

[5].王辉平; 邢海英; 刘志国,等. 一种抗皱环六肽化合物及其制备方法. 2022.

[6].王辉平; 邢海英; 刘志国,等. 一种抗皮肤衰老环六肽类化合物及其制备方法. 2022.

[7].王辉平; 傅小明; 史晓海,等. 功能性环肽及其制备方法及应用.

[8].李小静; 黄虎; 李维,等. 一组性能优越的环肽及其应用. 2022.

[9].李小静; 黄虎; 李维,等. 一种用于皮肤抗动态纹的六肽-9环肽及其组合物. 2022.

[10].李小静; 黄虎; 李维,等. 一种六肽-9环肽及其应用. 2022.

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End

美编:Tw

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