【导读】环-GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激器（STING）通路已成为结肠炎和结肠癌的一个有希望的治疗靶点。抑制STING可减轻结肠炎的恶化，而激活STING则可增强针对结肠癌的抗肿瘤免疫反应。这种双重性表明，开发STING激动剂和抑制剂具有巨大的临床转化潜力。
2024年12月6日，北京中医药大学中药学院刘闰平教授团队在期刊《eBioMedicine》上发表了题为“Potential therapeutic strategies for colitis and colon cancer: bidirectional targeting STING pathway”的综述。在这篇综述中，团队全面概述了在结肠炎和结肠癌方面进行过系统评估的STING抑制剂/拮抗剂及其特定的分子机制。靶向STING似乎是治疗结肠炎和结肠癌的一种很有前景的策略。
https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00527-9/fulltext
关于炎症性肠病
01
炎症性肠病（IBD）是一种免疫介导的慢性疾病，包括克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）和未分类IBD（IBD-U）。反复发作的急性和慢性炎症的累积效应，对结肠癌的发展具有重大影响。最近的研究发现，环-GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激器（STING）通路（在本综述中称为STING通路）不仅在结肠炎的进展中发挥着重要作用，而且密切影响着结肠炎相关结肠癌的转化过程。
近年来，一些STING抑制剂和激动剂已进入临床试验阶段，用于治疗各种自身免疫性疾病和癌症，一些临床用药已证明对STING信号转导具有有效的刺激或抑制作用。本综述整合了STING抑制剂/激动剂治疗潜力方面的最新研究成果，旨在为结肠炎、结直肠癌和炎症驱动的癌变的临床治疗提供新的见解。
STING的寡聚化是一个有前景的药物靶点
02
STING的冷冻电镜结构显示，非活性STING在ER膜上以二聚体形式存在，主要涉及I10、R14、E68和E69残基。只有活化的STING二聚体才能进一步形成寡聚体，这是其转运和信号转导所必需的。残基273-280的突变会削弱STING的寡聚化，以及随后TBK1和IRF3的磷酸化。STING寡聚化还表现出自身抑制作用，这可能是由残基F153、C206、R281和R284介导的，因为这些残基的突变可诱导STING寡聚化，而不依赖于cGAMP。基于上述信息，最近的一项研究发现，NVS-STG2可作为一种分子胶，通过分别与邻近STING二聚体跨膜结构域胞膜端的R95和R94形成盐桥和静电相互作用，诱导人STING的高阶寡聚化，并抑制MC38衍生肿瘤的生长。此外，Fang等人还发现，高尔基体中合成的内源性硫酸化氨基糖（sGAGs）可作为cGAMP辅配体介导STING激活。sGAGs与STING阳性氨基酸的结合可导致STING聚合，从而招募并促进TBK1自身磷酸化和下游通路的激活，以增强小鼠模型对DNA病毒感染的抵抗力。
发现新型STING激动剂或抑制剂的潜在方法。
总结
03
1. cGAS-STING通路抑制剂/拮抗剂的研究进展：通过总结在结肠炎和结肠癌中评估过的cGAS-STING通路抑制剂/拮抗剂，以及研究cGAS-STING信号的激活和自我调节机制的最新进展，预计开发新型cGAS-STING抑制剂/拮抗剂以有效治疗结肠炎和结肠癌的前景广阔。
2. cGAS-STING通路在免疫治疗中的潜力：cGAS-STING信号通路在免疫治疗中具有重要作用，其激动剂和抑制剂的研发进展，为治疗相关疾病提供了理论参考。
3. cGAS-STING通路的新抑制机制和抑制剂：研究发现了脂质代谢调控cGAS-cGAMP-STING信号通路的新机制，并发现了一类能够特异性抑制cGAS-STING免疫反应的小分子，这对于精准治疗神经炎症、衰老以及自身免疫性疾病具有重要科学价值和指导意义。
4. cGAS-STING通路在结肠炎治疗中的应用：使用可编程胶束抑制cGAS-STING通路，以改善结肠炎症和保护结肠上皮。
5. IGF2/IGF2R/Sting信号传导作为治疗靶点：IGF2/IGF2R下调cGAS-Sting通路以维持结肠干性和屏障完整性，从而预防DSS诱发的溃疡性结肠炎。
6. cGAS-STING通路激活机制和细胞功能：cGAS-STING信号通路在细胞功能中扮演着重要角色，包括自噬、翻译、代谢稳态、DNA损伤修复、衰老和凋亡等。
7. 基于cGAS/STING信号通路的肿瘤治疗研究进展：cGAS/STING信号通路在抗肿瘤免疫中可能发挥重要作用，其激动剂已进入临床试验，并且与多种治疗模式的组合也被广泛研究。
参考资料：
1.Hopfner, K.-P. ∙ Hornung, V.
Molecular mechanisms and cellular functions of cGAS–STING signalling
Nat Rev Mol Cell Biol. 2020; 21:501-521
2.Zhao, F. ∙ Zheng, T. ∙ Gong, W. ∙ et al.
Extracellular vesicles package dsDNA to aggravate Crohn's disease by activating the STING pathway
Cell Death Dis. 2021; 12:815
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