作者 | 魏彦刚，马建敏
单位 | 青岛大学附属医院
前言
在检验科日常工作中，经常能遇到白细胞减少、血小板减少的患者，应该如何诊断，再障？MDS？急性白血病？淋巴瘤？实体肿瘤？自身免疫性疾病？当血涂片中再看到异型淋巴细胞（反应性淋巴细胞），又该如何诊断？
本例患者老年男性，既往体健，以腹痛、腹泻为首要症状，3天后出现发热，以“白细胞减少、血小板减少”收住入院。
骨髓穿刺形态学结合流式检查诊断为“浆细胞肿瘤”，外周血血涂片发现少量反应性淋巴细胞，血凝常规APTT、TT延长，并伴有肝肾功受损。
经与临床沟通，后续外送CDC的新型布尼亚病毒核酸检测阳性，最终综合诊断为发热伴血小板减少综合征、浆细胞肿瘤。
案例经过
首先回顾一下病史：患者男，70岁，平素身体健康，6天前自诉干农活后出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻，呕吐物为胃内容物，无咖啡样物质；
腹泻为黑色水样便，伴腹痛、乏力、纳差、咳嗽，自诉无发热，无头晕、头痛，无咳痰，无腹胀，无大汗淋漓。
患者于3天前无明显诱因出现发热，最高38.5℃，就诊于外院，诊断为“白细胞减少、血小板减少”。
治疗上给予左氧氟沙星抗感染、退烧对症治疗，患者恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状减轻，但持续高热不退。为明确高热原因就诊于我院，以“白细胞减少、血小板减少”收住入院。
体格检查：T：38.9℃，P：72次/分，R：18次/分，BP85/58mmHg，神志淡漠，双下肢可见散在出血点。
初步诊断：1.白细胞减少；2.血小板减少；3.感染性发热。
患者为什么会反复高热不退？白细胞减少、血小板减少的原因又是什么呢？一大堆问题出现在临床医师的脑海里，于是开始抽丝剥茧，一步步追踪病情。
案例分析
患者转入后首次血常规检查（图1-2）：
图1 血常规结果
图2 散点图报警信息
阅片结果（图3-5）：
图3 瑞-吉染色（×1000） 反应性淋巴增多
图4 瑞-吉染色（×1000） 晚幼粒细胞比例增多
图5 瑞-吉染色（×1000）杆状核粒细胞比例增多
外周血细胞形态：①未见原始细胞及异常淋巴细胞；②反应性淋巴细胞占8.8%，以浆细胞型为主；③晚幼粒细胞、杆状核粒细胞比例明显增多，胞浆内颗粒减少，并可见空泡出现；④血小板分布明显减少。
与临床医生沟通：①散点图及反应性淋巴细胞提示病毒感染可能性大；②完善感染指标、ANA、ENA、肿瘤标志物、骨穿等检查进一步明确诊断；③评估肝功、肾功、心肌功能有无受损。
实验室检查结果分析：
1.流感病毒、支原体、新冠核酸、布鲁氏菌抗原、汉坦病毒抗体、血培养、G实验、GM实验结果均阴性，可排除流感、肺支、新冠、布鲁氏菌病、出血热、细菌、真菌感染。
2.ANA、ENA相关检查阴性，排除自身免疫性疾病。
3.肿瘤标志物检查基本正常，基本排除肿瘤。
4.APTT延长，后加做APTT纠正试验，结果不纠正，提示患者体内存在狼疮抗凝物或肝素样抗凝物质；
凝血因子检测结果基本正常（IX因子活性稍低，但一般不会导致APTT明显延长）；同时TT延长，但患者并未使用肝素等抗凝治疗，提示患者存在类肝素物质增多（图6-7）。
图6 血凝常规结果
图7 APTT纠正试验、凝血因子活性测
5.肝酶增高，心肌标志物显著增高，尿素、胱抑素C升高，尿蛋白3+，提示患者肝功、肾功、心肌受损（图8-10）。
图8 生化检查
图10 尿常规检查
6.骨髓穿刺结果：骨髓增生低下骨髓象，各系各期细胞均少见，分类不明细胞占3.5%，该类细胞胞体中等大小，胞核圆形或不规则，核染色质较粗，胞浆量少，深蓝色，可见空泡（图11-12）。
图11 瑞-吉染色（×1000）骨髓中分类不明细胞
图12 骨髓检查报告
骨髓形态学检查分析：分类不明细胞占3.5%，形态疑似浆细胞来源，需要鉴别的是该类细胞是反应性浆细胞还是肿瘤性浆细胞。
病毒感染、变态反应性疾病、结缔组织疾病、结核病及其它慢性感染性疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病均可引起反应性浆细胞增多。
反应性浆细胞为多克隆性增生，一般为形态正常的成熟浆细胞，浆细胞比例小于10%。而肿瘤性浆细胞为单克隆性增生，浆细胞形态有明显异型性，浆细胞比例大于10%。
7.流式细胞检查：
图13 流式检查报告
图14 流式检查报告
流式检查分析：报告显示为单克隆增生的异常浆细胞占13%，可排除反应性浆细胞，因此综合诊断为浆细胞肿瘤，具体分类需要结合临床表现、免疫固定电泳、病理、影像学数据进行综合分析诊断。
2022年世界卫生组织(WHO)和国际共识会议(ICC)发布了两个更新的淋巴组织肿瘤分类系统，即WHO-HAEM5和ICC分类。
鉴于两个分类都使用数据驱动的过程和共识，并使用经修订的WHO第4版造血系统淋巴组织肿瘤分类(WHO-HAEM4R)作为起点，因此得出的分类非常相似。但它们并不完全相同，WHO-HAEM4R、WHO-HAEM5和ICC的对比见图15。
图15 WHO、ICC浆细胞肿瘤分型
患者通过骨髓形态、流式检查诊断为浆细胞肿瘤，但患者平素身体健康，目前的诊断似乎很难解释患者突然出现的腹泻、腹痛、发热等这些症状。
于是把前面做的检验结果重新梳理，又从中发现了一些“蛛丝马迹”：
①通过仪器散点图提供的信息，据经验提出患者可能是某种病毒感染，并可见反应性淋巴细胞占8.8%，更加提示病毒感染；
②APTT、TT升高，排除凝血因子缺乏、狼疮抗凝物、免疫球蛋白干扰后考虑类肝素样物质所致。引起类肝素物质增多的感染，常见于蜱虫病、肾病出血热（汉坦病毒相关检测阴性，已排除）等。临床表现均为“发热伴血小板减少”；
③仔细询问患者，获知其干完农活后腹痛、腹泻，否认蜱虫接触史，但根据患者所处在地域，还是怀疑跟蜱虫叮咬相关，于是建议患者外送新型布尼亚病毒核酸检测（图16），根据核酸检测结果，诊断为发热伴血小板减少综合征。
核酸结果：
图16 新型布尼亚病毒核酸报告
最终诊断：1.发热伴血小板减少综合征；2.浆细胞肿瘤。
知识扩展
发热伴血小板减少综合征（SFTS）是2009年在我国首次发现报道的新发传染病[1]，引起该病的病原体是一种新型布尼亚病毒，2020年命名为为大别班达病毒（Dabiebandavirus，SFTSV）[2]。
主要临床表现包括发热、胃肠道症状、血小板减少、白细胞减少。病例主要通过蜱叮咬感染[3]，也可通过接触病例血液、血性分泌物或排泄物感染[4-5]，病死率高[6]。
布尼亚病毒，为单股负链RNA病毒，与裂谷热病毒氨基酸有30%同源性，抵抗力弱，不耐酸、不耐热、易被乙醚、去氧胆酸钠和常用消毒剂及紫外线照射等快速灭活。
蜱可能是SFTSV的主要储存宿主和传播媒介，家养脊椎动物如牛、羊和犬等也可能是储存宿主，人只是偶然宿主。
传播途径：主要通过蜱叮咬传播，目前已有通过气溶胶或接触感染者血液或其他体液途径人际传播和猫狗等宠物-人之间传播的报道[7]。
SFTSV侵入人体后，侵犯淋巴结，淋巴细胞（尤其是B细胞）是主要靶细胞。淋巴结肿大及坏死性淋巴结炎。病毒进入体循环，形成病毒血症，进一步激活其他免疫细胞，引起细胞因子风暴和严重炎症反应综合征。
血小板减少的机制可能是：
（1）病毒诱导凝血途径激活导致外周血小板消耗增加；
（2）全身炎症反应综合征导致严重的内皮损伤、继发凝血紊乱及弥散性血管内凝血（DIC）；
（3）脾是SFTSV的主要靶器官和复制场所，脾源性巨噬细胞清除被病毒黏附的血小板是血小板减少的主要原因。
潜伏期:一般为1~2周，在人-人传播病例中，潜伏期多在6~9天[8]。
临床表现：急性起病，主要表现为发热，体温多在38℃以上，重者可达40℃以上，部分病例持续高热，热程可长达10天以上。
伴乏力、明显纳差、恶心、呕吐等，肌肉酸痛、腹泻等，部分病例有头痛、意识障碍、出血倾向。少数病例病情危重，出现意识障碍、皮肤瘀斑、消化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、DIC等多脏器功能衰竭死亡。
疾病分期：
（1）发热期：热程长，部分可达10天以上，发热、乏力，头痛，肌肉酸痛，恶心呕吐，胃纳减退，表情淡漠，相对缓脉，腹股沟等处淋巴结肿大，外周血WBC、PLT下降，肝功能损害，CK以及LDH增高。
（2）多器官功能损伤期：可和发热期重叠，一般出现在病程5-10天；肝、肾、血液系统、脑、心、肺等全身器官均可受累。
部分患者出现不同程度意识障碍，皮肤瘀斑，消化道出血，肺出血等并发症，重症可出现休克，呼吸衰竭，DIC和多脏器功能衰竭而死亡。
（3）恢复期：体温恢复正常、症状改善、各器官功能逐渐改善，各项实验室检查指标逐渐恢复正常。
治疗：尚无特异性治疗手段，主要为对症支持治疗。
案例总结
1.患者骨髓中浆细胞增多，通过形态、流式检查排除了反应性浆细胞，依据流式表达（CD38++、CD138++、cyLambda单克隆+），诊断为浆细胞肿瘤，其具体分类需要结合临床表现、实验室检查、病理、影像学数据进行综合分析诊断。
2.发热伴白细胞减少、血小板减少：白细胞散点图伴或不伴反应性淋巴细胞增多，要想到SFTS可能，如反应性淋巴细胞以浆细胞型为主，凝血表现为APTT、TT升高，尿蛋白阳性，需高度警惕SFTS，应提示临床进一步完善病毒抗体及核酸检测，降低患者病死率。
3.SFTS其发病机制目前仍然不清，但其临床表现多样，缺乏特异性，容易误导临床医生，延误病情。本病例就是一例以胃肠症状为首发症状的SFTS，患者起病急，进展快，病情重。早诊断，早干预，对于改善患者预后非常重要。
专家点评
点评专家：伦立民教授青岛大学附属医院检验科 平度院区检验科主任
此病例，检验科老师仅仅通过血常规和血涂片形态学检查，即让该患者的诊断“拨云见日”，从而为本病的诊断节约了时间。
检验细胞形态学，不仅仅是肿瘤、血液病诊断的基础，也经常在感染、罕见病的诊断上给予有力的帮助，大大缩短了疾病的确诊时间，这不仅让临床医师可以精准诊断和精准治疗，也更好的为患者提供及时、有效、规范的治疗方案。
参考文献
[1]Yu XJ, Liang MF, Zhang SY, et al. Fever with thrombocytopenia associated with a novel bunyavirus in China. N Engl J Med. 2011 Apr 21;364(16):1523-32. doi: 10.1056/NEJMoa1010095. Epub 2011 Mar16.PMID:21410387;PMCID:PMC3113718.
[2]Luo LM, Zhao L, Wen HL, et al. Haemaphysalis longicornis ticks as reservoir and vector of severefever with thrombocytopenia syndromevirus in China[J]. Emerg Infect Dis, 2015,21(10):1770-1776. DOI: 10.3201/eid2110.150126.
[3]Luo LM,Zhao L,Wen HL,et al.Haemaphysalis longicornis ticks as reservoir and vector of severefever with thrombocytopenia syndromevirus in China[J]. Emerg InfectDis,2015,21(10):1770-1776.DOI: 10.3201/eid2110.150126.
[4]Wu YX,Yang X,Leng Y,et al.Human-to-human transmission of severe fever with thrombocytopenia syndrome virus through potentialocular exposure to infectious blood[J].Int J Infect Dis,2022,123(10):80-83.DOI:10.1016/j.ijid.2022.08.008.
[5]Gong L, Song DD, Wu JB, et al. Human-to-human transmissions of severe fever with thrombocytopenia syndrome virus in Anhui province,2010-2017[J]. Clin Microbiol Infect, 2018,24(8):920-922. DOI: 10.1016/j.cmi.2018.03.014.
[6]HUANG XX, LI JD, LI AQ, et al. Epidemiological characteris－tics of severe fever with thrombocytopenia syndrome from
2010 to 2019 in China[J].Int J Environ Res Public
Health,2021,18(6):3092.
[7]发热伴血小板减少综合征经接触传播预防控制要点.中华人民共和国卫生部,2011.08.12.
[8]发热伴血小板减少综合征诊疗方案（2023年版）.
end.
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编辑：李玲 审校：陈雪礼