阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，主要表现为学习记忆能力进行性缺失，主要见于老年人。随着我国民经济的快速发展和生活水平的提高，我国人口老龄化呈加速态势，我国已经进入中度老年化社会。AD等神经神经性疾病已经成为严重危害现代人类身心健康的重大疑难病和难治病。尽管目前已经开发出如多奈哌齐、他克林、加兰他敏和卡巴拉定（卡巴拉汀）等影响胆碱能系统的药物，在改善认知功能方面有一定作用。但由于AD发病机制复杂，现有药物的疗效存疑。急需研发安全有效的防治AD新方法。
2024年7月，CNS Neuroscience & Therapeutics杂志上发表了题为“Natural compounds from herbs and nutraceuticals as glycogen synthase kinase-3β inhibitors in Alzheimer's disease treatment”的综述文章，作者以 PubMed、ScienceDirect、Web of Science 和 Google Scholar 数据库为重点，对来源于草药、草药营养健康食品中对糖原合酶激酶3β （GSK-3β）有抑制作用的化合物进行了分析整理，介绍了草药和草药营养健康食品中的天色化合物，通过抑制GSK-3β，发挥防治阿尔茨海默症作用的实验证据，探讨了这些天然化合物防治阿尔茨海默症的潜在作用机制。这为阿尔茨海默症的防治提供了新希望。
图1 对AD有防治效果的代表性天然化合物
1. GSK-3β和AD的关系
AD 的典型病理特征是由 β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和由 tau 蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结（NFTs）。科学家们试图通过抑制 Aβ 沉积和 tau 蛋白过度磷酸化，寻找有效的防治药物。
1980年发现的GSK-3是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，因其参与糖原代谢及磷酸化糖原合成酶而得名。GSK-3有两种亚型，分别是GSK-3α（51 kDa）和GSK-3β（47 kDa）。虽然这两种亚型有相同的底物，但它们的表达模式和细胞功能并不完全相同。GSK-3的活性主要通过GSK-3α的Ser21残基或GSK-3β的Ser9残基磷酸化进行调控。GSK-3β是多个信号通路的主要调控分子，参与葡萄糖代谢、细胞凋亡和衰老。GSK-3β通过影响Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经细胞凋亡和神经炎症反应等机制参与AD的形成。有研究表明GSK-3β激活可直接促进tau过度磷酸化，GSK-3β可通过促进淀粉样蛋白产生、诱导细胞凋亡和神经元损伤。而且GSK-3β会促进炎症分子的产生。GSK-3β的激活是Aβ形成和积累的关键因素，抑制GSK-3β激活可通过减少Aβ的形成、抑制tau蛋白过度磷酸化和NFT形成，发挥防治AD的作用。
神经炎症反应也是AD发病的重要机制之一，而GSK-3β是炎症反应中的关键激酶。GSK-3β抑制剂可以减弱AD大鼠模型中GSK-3β和GSK-3β-Tyr16的活性，从而减轻炎症反应，保护神经元。GSK-3β可以通过自磷酸化调节神经元凋亡。此外，GSK-3β还参与组胺H3受体介导的神经保护作用。抑制GSK-3β磷酸化可以阻止神经元凋亡、促进神经干细胞增殖和分化，发挥神经保护作用。
神经发生对于海马功能和海马依赖性记忆至关重要。GSK-3β是成人海马神经发生最重要的调节因子之一，其过度表达会损害神经发生并导致海马齿状回神经元簇数量减少。抑制GSK-3β激活可能促进神经发生并在AD相关神经元中发挥保护作用。
2、源自中（草）药的GSK-3β抑制剂
尖叶藻A（Oxyphylla A）是从植物益智仁（Alpinia oxyphylla）中提取的天然黄酮类化合物。尖叶苔草A具有多种生物效应和潜在的药理特性，包括抗氧化、抗炎和抗癌活性。在细胞和动物中（体外和体内AD模型）中，尖叶苔草A均有效抑制GSK-3β。
五味子乙素（Schisandrin B）是从五味子（Schisandra chinensis）中提取的天然化合物，是一种在多种植物中发现的多酚化合物。五味子乙素可以减轻Aβ诱导的AD小鼠细胞损伤和认知障碍，并可能作为潜在的选择性ATP竞争性GSK-3β抑制剂，进一步发挥其抗AD效果。
1,8-桉树脑（1,8‐Cineole）也称为桉树脑，是一种天然有机化合物，存在于各种植物（尤其是桉树叶）中。1,8-桉树脑可能具有神经保护特性，进而发挥其防治AD的作用。1,8-桉树脑具有抗氧化和抗炎作用，是神经保护的重要因素。AD模型动物实验表明1,8-桉叶素可下调GSK-3β活性、减少Aβ产生。
槲皮素（Quercetin）是一种天然存在类黄酮化合物，存在于各种水果、蔬菜和植物中。槲皮素通过抗氧化、抗炎作用发挥其神经保护作用，进而发挥其防治AD的作用，并可改善认知功能。已有的研究表明，槲皮素可有效降低GSK-3β活性。
桑色素（morin）是一种天然类黄酮化合物，存在于多种植物（包括桑树和桑橙以及某些水果、蔬菜和草药）中。桑色素以其抗氧化和抗炎特性而闻名，可改善认知功能、减少氧化应激、抑制胆碱酯酶活性、防止Aβ肽诱导的大脑神经毒性。桑色素是一种GSK-3β抑制剂，通过与ATP结合来抑制GSK-3β，这表明桑色素可作为AD治疗的功能性食品。
二鹅掌菜酚（dieckol）是一种在褐藻（例如Ecklonia cava和stolonifera）中发现的单宁化合物。二鹅掌菜酚的抗氧化、抗炎、抗菌和抗癌特性已被证明。二鹅掌菜酚诱导Akt激活和GSK-3β磷酸化。此外，二鹅掌菜酚还能促进PI3K/Akt信号通路，进而使GSK-3β失活，导致Aβ水平降低。
穿心莲内酯（Andrographolide），被称为“苦中之王”，是一种具有生物活性的二萜内酯，是穿心莲药用特性的主要活性成分。穿心莲内酯对抗氧化应激和神经炎症。此外，穿心莲内酯可保护AD小鼠海马神经元免受Aβ寡聚体的侵害，其机制可能与其抑制GSK-3β有关。
淫羊藿苷（icariin）是在多种植物中发现的天然化合物。淫羊藿苷因其潜在的抗炎、抗氧化活性和神经保护作用而受到关注。研究表明淫羊藿苷促进神经细胞存活。淫羊藿苷激活PI3K/Akt信号通路，从而增加Ser9位点的GSK-3β磷酸化水平。
蒙花甙（linarin）是一种黄酮类天然化合物，常见于多种植物（包括薄荷和醉鱼草）中。蒙花甙通过减少氧化应激和炎症、抑制Aβ形成和聚集而具有神经保护作用。pSer9相关的GSK-3β抑制可能是蒙花甙保护神经元细胞免受Aβ诱导的细胞凋亡的机制之一。蒙花甙激活PI3K/Akt并刺激GSK-3β磷酸化。
绞股蓝皂苷XVII(GP-17)具有多种药理作用，包括抗氧化、抗炎、抗癌和心脏保护。GP-17可以抑制GSK-3β，发挥神经保护作用。有益于AD的防治。表1列出了基于GSK-3β抑制防治阿尔茨海默病的天然化合物来源、分类及药理作用。
3、小结
阿尔兹海默症等学习记忆障碍性疾病由于发病机制复杂，没有特异的生物标志物和作用靶点，现有临床上应用的化学药物疗效不佳，长期服用副作用大。中（草）药源自天然，绿色安全，尤其是我国传统的食药同源中药，宜食宜养，营养保健价值兼备，长期服用副作用小。非常适合的阿尔兹海默症这种需长期用药的人群。这篇文章综述了来自包括食药同源在内的天然化合物，如黄酮类化合物（尖叶苔草A、槲皮素、桑色素、淫羊藿苷、蒙花苷、京尼平和异荭草素等）可作为有效的GSK-3β抑制剂，对AD有潜在的治疗作用。体内体外研究结果表明五味子乙素、厚朴酚和二烯酚等多酚，以及人参皂苷Rd、绞股蓝皂苷XVII、1,8-桉叶素和穿心莲内酯亦有较强的GSK-3β抑制作用，这些天然化合物，以及含有这些天然化合物的中（草）药是AD治疗的潜在候选品种。实际上，人参、西洋参、天麻、黄精、黄芪、灵芝、铁皮石斛等常用的食药同源中药，传统上具有安神益智、补气养阴、润肺滋肾、补益脾气等功效，临床上很多改善学习记忆、防治AD的中药方剂、保健食品和药膳等就是由这些食药同源中药组成的。以食药同源中（草）药为原料研发的营养健康产品，在防治AD等神经精神疾病，改善学习记忆方面具有巨大的营养健康价值和市场潜力。
撰文：刘新民教授
宁波大学
世界卫生组织传统医学顾问、宁波大学二级教授；国家食药同源产业科技创新联盟副理事长；中国营养学会食药同源产业发展分会主任委员。从事食药同源脑健康产品研发、航天中药研究近四十年。
参考文献：Zhao Z, Yuan Y, Li S, Wang X, Yang X. Natural compounds from herbs and nutraceuticals as glycogen synthase kinase-3β inhibitors in Alzheimer's disease treatment. CNS Neurosci Ther. 2024 Aug;30(8):e14885.doi: 10.1111/cns.14885.
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