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癌症发生与年龄有着怎样的联系？根据美国国立卫生研究院的统计数据，低于20岁的人群中，每10万人中的癌症病例低于25人；而到了60岁至84岁，每10万人中的癌症病例可达到1000人以上。
这种现象其实并不难理解，个体年龄越大，就代表着体内会累积更多的体细胞突变，尤其是成体干细胞与祖细胞中累积过多突变，会显著提升癌症发生的可能性。此外，身体中长期存在的慢性炎症也会助力细胞发生癌变。
看到这里，你可能觉得年龄越大，癌症风险只会越来越高。 但是更多的研究也发现，长寿与癌症并非两者只能选其一。 从动物的视角，一些寿命较长的物种的患癌率并不如人类，而来自人类的临床数据也显示，85岁以上群体的患癌率相比于75-84岁是在下降的。 这又是怎么一回事呢？
▲癌症发生率与年龄变化关系（图片来源：National Cancer Institute）
来自《自然》的一项新研究给出了一种可能性：个体的年龄增大时，干细胞、祖细胞的数量与健康状态在不断下降，而这种具有干性（stemness）的细胞是肿瘤起始所需的。这种变化打破了体细胞突变累积一直占上风的情况，因此降低了癌症发生风险。研究者指出，新发现也表明早期预防和干预癌症非常关键，年轻时发生的一些促癌行为，例如吸烟、紫外线暴露和接触致癌物质，带来的癌症风险要比年老时大得多。
研究中，作者选取了两批不同年龄的小鼠开展实验，包括鼠龄12-16周的年轻小鼠，以及鼠龄104-130周的老年小鼠。他们通过特定的腺病毒载体在小鼠的AT2细胞中引入了癌症突变，该细胞是一类位于肺泡结构中的干细胞，它既能帮助组织再生，也与肺腺癌的发生密切相关。
根据对小鼠的观察结果，在进行肿瘤激活处理后，老年小鼠的中位生存期比年轻小鼠延长了约37%。另外，老年小鼠体内的肿瘤数量更少，肿瘤负荷也要小于年轻小鼠，肿瘤体积要减少40%~60%。这说明衰老对肿瘤起始具有一定的抑制作用。
论文指出，肿瘤起始对相关组织中细胞的自我更新以及分化能力，即干性的要求很高。但相较于年轻小鼠，老年小鼠体内AT2细胞密度减少了约47%。而肺部损伤实验显示，AT2细胞的增殖能力、肺泡再生能力都大幅下降。从数量和质量上，AT2细胞支持肿瘤发生的可能性在衰老小鼠中已经降低了。
▲细胞干性的丢失，会使得肿瘤起始更加困难（图片来源：参考资料[2]）
但为何AT2细胞的干性会丢失呢？作者发现了一些细微的线索：AT2的铁敏感度出现了问题。来自老年小鼠的AT2细胞中，一个名为Nupr1的蛋白会高度表达，该蛋白原本会通过激活下游特定的基因来调控细胞内铁的水平。作者解释道，当Nurp1过高时细胞对铁水平的判断会出现异常，它们会始终认为细胞没有足够的铁，从而降低细胞的干性。如果在老年小鼠中抑制Nupr1，肿瘤又会恢复起始和生长能力。
这项发现给不同疾病的治疗带来全新的思路，一类是以铁死亡为代表的新型癌症治疗策略，由于老年个体的细胞对铁感知出现异常，可能会使得该类型疗法更适合年轻个体。而对于一些肺炎或者肺损伤疾病，通过恢复细胞的铁感知或者人为提升铁水平，或许能加速损伤恢复，帮助痊愈。
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参考资料：
[1] Zhuang, X., Wang, Q., Joost, S. et al. Ageing limits stemness and tumorigenesis by reprogramming iron homeostasis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08285-0
[2] Ageing stem cells are less prone to forming tumours. Retrieved December 5, 2024 from https://doi.org/10.1038/d41586-024-03721-7
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