撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
2009年，荷兰 Hubrecht 研究所的Hans Clevers等人使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出首个肠道类器官，开创了类器官研究时代。此后，Hans Clevers 成立了类器官技术孵化公司 Hubrecht Organoid Technology ，并成功孵化了多家类器官研究公司。自2009年以来，类器官领域研究成果不断，许多新型类器官和更复杂的类器官不断涌现，为新药研发、精准治疗、再生医学等领域带来了更强大的工具 。
胰腺有两个主要的作用：帮助消化食物和控制血糖水平。对于这两种任务，胰腺需要使用不同类型的细胞来完成。研究人员通过观察类器官来研究 胰腺是如何工作的。然而，到目前为止，大多数类器官通常只存在一种类型的细胞，这使得我们更难从整体上理解胰腺。
因此，研究人员希望能够构建一种包含真实胰腺中含有的所有细胞类型的胰腺类器官，从而研究这些细胞之间的相互作用，更深入地了解胰腺发育。
2024年12月2日，Hans Clevers教授团队等在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Long-term in vitro expansion of a human fetal pancreas stem cell that generates all three pancreatic cell lineages 的研究论文。
该研究成功构建了一种全新的胰腺类器官——人类胎儿胰腺类器官（hfPO） ，其包括了胰腺中所有的三种关键细胞类型（腺泡细胞、导管细胞、内分泌细胞），这是以前的胰腺类器官无法实现的。该研究还发现了一种表达全新的干细胞——LGR5+三潜能干细胞，能够分化为胰腺的三种关键细胞类型。
这项研究为 胰腺的早期发育提供了更清晰的视图， 帮助我们更好地了解胰腺，并有助于我们在未来开发治疗胰腺疾病的新方法。
胰腺包含三种主要的细胞类型：腺泡细胞（Acinar cell） 、导管细胞（Ductal cell）和内分泌细胞（Endocrine cell） ，这些细胞类型中的每一种都发挥着至关重要的作用。其中，腺泡细胞释放有助于分解食物的酶，导管细胞形成通道将酶运送到肠道，最后，内分泌细胞产生胰岛素等激素来控制血液中的血糖水平。
在在这项最新研究中，研究团队从妊娠8-17周的胎儿胰腺样本中构建了18个人类胎儿胰腺类器官（hfPO）系。其中4个来自15-16周样本的hfPO，在优化培养条件下呈指数级扩增，可产生全部三种胰腺细胞类型——腺泡细胞、导管细胞和内分泌细胞。
hfPO的建立
在构建的胰腺类器官中，研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-Seq）在胎儿胰腺和hfPO中发现了一种罕见的新型干细胞，其表达LGR5蛋白，这些LGR5 + 细胞与成人胃肠道干细胞共享多个生物标志物，在体外，单个LGR5 + 类器官来源的细胞衍生的类器官具有 发育成所有三种细胞类型 （腺泡细胞、导管细胞、内分泌细胞） 的独特能力，而且能发挥这些细胞类型的预期功能 。
胰腺类器官的显微图像，洋红色表示细胞核，青色表示分泌消化酶的腺泡细胞
这些发现描述了一种能够在体外长期扩增并能产生所有三种胰腺细胞系的人类胎儿三潜能干/祖细胞——LGR5+三潜能干细胞。
通过该研究构建的胰腺类器官，研究团队发现了胰腺如何发育的新信息。他们发现，胎儿胰腺干细胞存在的时间要比之前在小鼠研究中观察到的更长。有趣的是，从这些干细胞中生长的类器官可以在数年内快速生长，同时仍然能够产生胰腺中的三种主要细胞类型。
此外，该研究还发现了小鼠和人类胰腺发育的另一个关键差异，LGR5蛋白可以标记不同组织中的干细胞，而这种蛋白质只出现在人类胰腺干细胞中，而不在小鼠中。这也提示了我们研究人类生物学的重要性，因为利用动物细胞不可能发现这种差异。
该研究的核心发现 ：
从妊娠8-17周的胎儿胰腺样本中建立的人类 胎儿胰腺类器官（hfPO） 能够长期扩增 ；
hfPO再现了人类胎儿胰腺上皮的复杂性；
hfPO分化后可产生功能性的腺泡细胞系和内分泌细胞系；
LGR5蛋白是能够发育出胰腺三种细胞类型的三潜能干细胞的标志。
总的来说，该研究构建了模拟胎儿胰腺的新型类器官，可以给研究人员提供新方法来研究基因和环境如何影响胰腺的发育和健康。最终，研究这些类器官有助于开发再生疗法和治疗胰腺疾病的新药物。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01254-6