作者：奶树
编辑：蝌蚪
2015年10月5日，斯德哥尔摩的瑞典卡罗林医学院宣布，来自中国的女性药学家屠呦呦，以及爱尔兰科学家威廉·坎贝尔和日本科学家大村智，被授予诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就。
从“325任务”的源起，疟疾防治研究路径的多种尝试，到屠呦呦团队对中医药典籍的挖掘，坎坷曲折的提取实验，以及不同地区团队的协同探索，每一步都不可或缺，为青蒿素的发现铺平了道路，并逐渐谱写了“325任务”的完美答卷——一个多方协作、克服重重困难的科学奇迹。
青蒿素——“325任务”的完美答卷
虽然在前面的故事里面我们提到过数次“青蒿素”，但这个名字第一次出现其实是在1972年的11月。当时屠呦呦团队的成员钟裕蓉，对青蒿素提取物进行了进一步的层析分离（化学实验里也被简单称作“过柱子”），将其中的物质逐层洗脱，得到了三种结晶。其中，第二种结晶在动物实验中显示出良好的效果，便将其命名为“青蒿素II”。
然而，临床实验没能延续动物实验的神奇。1973年夏天，疟疾的流行再次到来，团队将“青蒿素II”压成药片送到海南进行临床实验，结果并不理想：在五例恶性疟疾患者中，仅有一例有效。除了无效的两例以外，还有两名患者服用后出现心脏不适等症状。
经过反复回溯和探究，团队发现问题出在了压片的工艺上。当时的制备技术的缺陷导致药片质量不稳定，于是他们改为使用药粉胶囊的形式进行治疗。尽管胶囊在之后三例症状较轻的间日疟患者身上取得了不错的效果，但从整体实验结果来看，“青蒿素II”的临床表现并不够理想。
与此同时，受到屠呦呦团队的启发，山东和云南的研究人员也进行了“蒿”类植物的尝试。
山东方面，由山东省中医院研究所的魏振兴领导的团队，从本地的黄花蒿中成功提取出一种抗疟效果显著的物质——“黄花蒿素”，并于1972年11月向“523任务”小组提交了成果。不过，随后进行的临床实验显示，这种黄花蒿素虽然有效，但效果较短，患者治愈后容易复发。遗憾的是，魏振兴先生去世较早，留下的记录不多，黄花蒿素研究相关的更多细节也不太为后人所知。
80-90年代参与青蒿素生产的魏振兴先生（右三）
云南省药物研究所的研究人员则认为云南丰富的植物资源是他们的优势，于是尝试了许多与青蒿相似的植物，包括牡蒿、莳萝蒿、滨蒿等，但结果并不理想。1973年春节，药物学家罗泽渊在云南大学探望朋友时，发现校园中有一种植物，外形似蒿，气味浓烈，朋友称之为“苦蒿”。罗泽渊决定将这种植物带回实验室提取。
罗泽渊与丈夫。值得一提的是，1973年罗泽渊已经怀有身孕，但她体重仅有90斤，却仍坚持在实验室中进行提取工作，甚至多次因为吸入过量乙醚而晕倒。
无心插柳柳成荫，“苦蒿”提取物在动物实验中表现出不错的“抗疟”效果。为了确认植物的物种身份，罗泽渊带着“苦蒿”的样本图片，前往中国科学院昆明植物研究所，请当时的前所长吴征镒进行鉴定，得知这种植物就是黄花蒿的一个变种。
1973年4月，罗泽渊的团队顺利从中提取出结晶，并将其命名为“黄蒿素”。
在这里有必要澄清一个常见的误解：青蒿和黄花蒿在中药典籍中常常被混淆，实际上它们是对同一个物种不同部分的称谓。之所以有两个名字，最早源自李时珍在《本草纲目》中将它们误作两个物种，从而引发了后续的混乱。
山东和云南的研究工作几乎是在1972-1973年间同步进行的，只不过云南团队的进展相对更快一些，主要得益于他们在提取工艺上出众的高效率，一方面因为四川、云南、广西一带本就广泛分布黄花蒿，黄花蒿质量上乘，另一方面他们还摸索出了一种用汽油提取的工艺，提取效率远远高于其他团队。
然而，云南的研究团队并没有足够的临床实验经验，便找到来自广东中医药大学的李国桥，他此前曾尝试用针灸治疗疟疾，未果以后开始转用各种药物开展疟疾的临床研究。
李国桥用“黄蒿素”对诊所的两名轻度虐疾患者进行治疗，次日的血液检测显示效果显著，疟原虫几乎完全消失。随后，他还找到一名患有治愈难度更高的脑型疟疾的孕妇，对其使用“黄蒿素”，结果孕妇第二天便开始好转，成为”青蒿素“类药物治疗重型疟疾的标志性案例。
关于“青蒿素”这个名字的来历，其实内部也有过不少争议。山东提出使用“黄花蒿素”，云南则主张“黄蒿素”，而北京方面希望统一使用“青蒿素”以保持一致。经过多次讨论，最终才达成共识，选择了“青蒿素”这一名称。
李国桥团队在云南山区的临床试验
1974年，李国桥在“523任务”汇报会上分享了青蒿素对14例疟疾重症患者的显著疗效，这也是青蒿素首次成功治疗重症疟疾的临床实验。自此开始，“523任务”的重心彻底转向青蒿素。
随着研究的推进，北京中医研究院与上海有机所及北京生物物理所合作，着手解析青蒿素的化学结构。其中上海有机所通过化学反应分析青蒿素的基团组成；而北京生物物理所则运用当时国内最先进的X射线衍射技术，对青蒿素进行精细结构的解析。
功夫不负有心人，1977年，题为《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》的研究论文成功发表在《科学通讯》上。由于项目的军事背景及合作单位的复杂性，这篇论文的作者署名为“青蒿素结构研究协作组”，也呼应了整个“523”任务的“大协作”属性。
1979年，青蒿素相关研究获得国家发明奖二等奖，屠呦呦作为代表领奖。（值得一提的是，当年没有颁发一等奖。）
1981年，“523任务”正式宣告结束，一共表彰了全国共计134家单位，以及包括屠呦呦在内的85名突出贡献的个人。
曲折的全球化之路
至此，青蒿素的故事似乎应该画上句号，但一款药物想要真正造福患者，光发现是远远不够的，还需要不断的优化、改良，以及后续的商业化、全球化和市场推广。
20世纪70年代，青蒿素虽然被成功开发了出来，也展现了显著的抗疟效果，却并不完美——青蒿素在水里的溶解性较差，导致口服治疗的疗效不佳、复发率较高；而用于注射的青蒿素制剂由于溶解性差，保存期限非常短，几天之内就会因析出固体而失效。
为了解决这些问题，1976年处在尾声的“523任务”开启了新的研究方向——合成青蒿素的衍生物。
短短几年间，上海药物研究所的李英团队成功合成了蒿甲醚，其效果是青蒿素的六倍，杀虫力更强；随后，广西桂林制药厂的研究人员刘旭合成了青蒿琥酯，效果是青蒿素的七倍，且这两种衍生物的溶解性远远优于原始的青蒿素。这两种药物，再加上90年代由屠呦呦进一步开发的双氢青蒿素，构成了如今抗击疟疾最为有效的武器，也成为世界卫生组织（WHO）制定疟疾治疗方案中的重要成分。
1990年代时上海药物研究所的李英
桂林制药厂的刘旭
从公共卫生的角度来看，药物的发现和开发仅仅是第一步，让有需要的人能够用得上至关重要，也就是大家在医药行业偶尔会听到的“可获得性”或“可及性”。中国其实算不上疟疾的”重灾区“，影响最严重的地区主要集中在东南亚、南亚及非洲。
因此，1981年WHO在北京设立办事处，并在北京举办了一场国际会议，专门讨论疟疾的治疗方案。在这次会议上，中国方面展示了关于青蒿素的结构、提取方法、治疗效果等论文，也包括蒿甲醚和青蒿琥酯的研究成果，使青蒿素开始为国际社会所熟知。
1981年WHO会议合影，屠呦呦于二排左四
趁热打铁，WHO联合中国成立了“青蒿素指导委员会”，主要由“523任务”的负责人组成。委员会的主要目标之一是将蒿甲醚和青蒿琥酯生产出来，开发为国际认可的新药并推广应用。
遗憾的是，由于当时国内的制药厂并不满足FDA（美国食品药物管理局）关于药物生产GMP（良好生产规范）的标准，导致中国主导的青蒿素衍生物生产一波三折。直到1988年桂林制药厂和法国赛诺菲公司开始合作生产青蒿琥酯才终于成行。这次合作中，中国方面主要提供原料，制药由赛诺菲负责，产品最终供应给WHO，作为脑型疟疾的最佳推荐方案之一。
此后，类似的中外合作青蒿素药物的生产还有不少，例如与瑞士汽巴-嘉基公司合作开发复方蒿甲醚。但由于1977年和1981年青蒿素相关的论文均已发表，技术已经公开，无法申请专利保护。青蒿素及其衍生物的结构和制备方法被国外的药厂验证，迅速生产、推广并应用。据2015年的相关报道，全球青蒿素药物市场中，中国厂商占到的份额不到10%，甚至低至3%或1%。
截止2019年中，青蒿素相关专利各国申请数量，中国（蓝色）的专利数量在最近20年逐渐增加，但仍以上游工艺为主
回到最初的问题，青蒿素的发明给我们带来了什么？为什么屠呦呦可以获得诺贝尔奖？
答案其实也暗含在屠呦呦和青蒿素的故事里了。疟疾最猖獗的时候，每年造成超过170万人死亡，但青蒿素疗法的发现和推广使这个数字减少了一半以上，挽救了数百万人的生命。
正如米勒教授所说，屠呦呦在“523任务”中起到了关键作用：是她引入了青蒿作为研究对象，也是她和其团队首次提取出有效成分，并且她们也是首批参与临床实验的研究者之一，获得诺贝尔奖实至名归。
疟疾导致的死亡人数（上图为五岁以下儿童，下图为五岁以上儿童与成年人，不同颜色指代不同地区），死亡人数降低的拐点就是青蒿素及相关衍生物全面推广的时期
当然，正如我们在故事的讲述里一直强调的，“523”任务和青蒿素的发现是“大协作”的结果，它更像是一场大型接力赛，每一环都至关重要，屠呦呦恰是这些接力棒中最关键的一棒，最终帮助青蒿素走向了成功的彼岸；但我们也同样需要钦佩和感激那些，在这场接力赛中同样有卓越贡献的个人和团体们。
1979年国家发明奖二等奖奖状，发明者的代表其实是六家单位，分别代表了发现青蒿素、青蒿素结构解析与青蒿素临床实验的六支主要团队
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