记者丨韩璐 编辑丨陈晓平
烟台起家的绿叶制药，在中枢神经系统（CNS）领域开始风生水起。
11月28日，首个中国制抗抑郁化药1类创新药若欣林，纳入2024年国家医保药品目录，同时纳入的还有两款抗癌药物。
“我们期待通过纳入医保，让该药品惠及更多患者。”
绿叶制药（中国）CNS事业部负责人陈哲告诉《21CBR》记者，过去两年，该药收到临床良好的反馈，只是部分患者受限于自费药价格，无法受益。
6月以来，绿叶接连获批上市三款CNS药物，分别用于治疗帕金森病和精神分裂症，且一款精神分裂症新药在美获批上市。
迄今，其已有6款CNS新药在国内外获批，涉及精神分裂、帕金森、阿尔茨海默等病症，其中若欣林半年销量增长2倍。
年营收超过60亿的绿叶，本以肿瘤、心血管领域见长，今年1-6月，其CNS业务收入8.2亿元，增长21%，表现仅次于肿瘤业务。
“绿叶已逐步走通CNS研发与商业化体系，在新靶点设计等方面，我们和跨国药企基本已在同一起跑线。”
绿叶制药创新研究院常务副院长田京伟告诉《21CBR》记者，绿叶是首个在美获批上市CNS新药的中国公司。
CNS领域，全世界有超过10亿的潜在用户，以此为重要引擎，全球布局的绿叶，其整体营收坐望百亿。
独辟蹊径
今年1-6月，绿叶营收30.7亿元，净利4.4亿元，大涨近3倍。
“整体已进入高质量增长阶段。”官方解释，成熟产品稳定增长，重要新品的销售额也快速增长。
绿叶制药摸索出一条独有的转型路径，结合“1类新药+剂型创新+成熟产品”，打造梯度布局，其将产品集中在四大领域——肿瘤科、CNS、心血管及代谢，拥有30多款商业化产品。
自2021年以来，基于新型制剂、新分子实体、生物抗体等技术平台，其推动13款新药在中、美、欧多国获批上市。
“新药管线经过多年发展，专注于肿瘤和CNS的核心治疗领域，正进入成果期。”官方称。
CNS赛道则是重点突破口，多款新品带有“首创”标签。
2024年以来，绿叶接连获批3款CNS药物，分别是治疗精神分裂症的美比瑞和erzofri、治疗帕金森病的长效微球制剂“金悠平”（全球首个）。
此前，绿叶已上市利斯的明多日透皮贴剂（治疗阿尔茨海默病）、首个在美获批的中国CNS新药Rykindo（治疗精神分裂症、双相情感障碍），以及中国首个自研、用于治疗抑郁症的1类创新药若欣。
在国内，绿叶制药现有8款CNS产品，其中2款则叩开FDA的大门，登陆美国参与全球竞争。
CNS为全球第四大药物市场，具有巨大的临床需求。
据田京伟介绍，以若欣林针对的抑郁症为例，全球患者近3亿人，单在中国，约有5000万人需要规范用药治疗；Rykindo针对的精神分裂症、双相情感障碍，在全球分别影响约2400万人、4000万人。
“我们从点到面，从CNS的一种疾病，到不同时期，比如急性发作期、症状维持期到康复期，从疾病到神经症状，都会进行新药开发。”
田京伟表示，绿叶CNS产品线，从急性治疗、一直贯穿到治愈期，“形成一个立体式的产品矩阵”。
在陈哲看来，相比肿瘤等其他领域，CNS领域的商业化有其特殊性，需要广泛的渠道覆盖，患者及家属的病耻感、不愿在线下医院诊断和处方，奠定线上和院外市场的重要性。
此外，国内精神科及神经科的诊疗水平，参差很大，加强学术交流和市场教育很重要。
对于药企来说，一旦攻克研发和商业化，回报则更胜一筹。
相对肿瘤药物迭代更新快，CNS药物的生命周期则足够长，从口服到长效，到缓释片，一款经典产品，可以延续几十年。
重注原研
因致病机制复杂、涉及多靶点，CNS类药物开发难度大，研发周期长，很多同行都望而却步。
田京伟告诉《21CBR》记者，从研发难度上，肿瘤新药多数是单靶点，CNS新药往往需要多靶点，药物设计的难度较大；
临床研究涉及到安慰剂效应干扰，很多时候需两个三期临床阳性结果才能上市，又涉及病理改善和行为改善之间的差异化，研发复杂度大很多。
1990年代到2010年期间，CNS领域一度繁荣，解决了基本用药问题。
“可惜，这些药物应用至今，能做到控制症状，却无法满足患者回归社会，回归家庭的需求。”
田京伟举例，有些抗抑郁药，让人心情不再低落，也无法让人开心，人的情感趋向麻木；更有很多药物存在难以克服的不良反应。
长期以来，CNS病患缺乏更佳的新生代药物可用，是许多CNS医生面临的棘手情况。
鉴于临床对于长效缓控释等制剂的需求，绿叶制药首先以创新制剂进入该领域，然后进入同类最佳和同类首创阶段。
以抗抑郁药若欣林为例，2010年，田京伟负责该项目时，在国家自然科学基金的支持下，用了4年，研究清楚三个靶点的强度比例对于抑郁治疗和改善治疗缺陷的机制。
期间，他比较国内外同类产品的化合物，不断调试三个靶点的活性比例，才确定兼具疗效和安全性的化合物和剂量。
若欣林于2022年11月获批，距离立项过去整整12年，其从基础研究到验证性临床均得到证实，兼具改善认知、快感和迟钝麻木，副反应也较同类少，不会引起体重、血脂代谢异常等。
“若欣林一开始，就从难度更大的缓释片着手。”
田京伟解释说，其可通过控制血药浓度，更好减少外周系统不良反应，增加患者对药物的耐受性。
据介绍，2023年，若欣林成为国内增长最快的CNS新药，惠及超过2.5万名患者。
今年1-6月，若欣林的销量，同比再涨2倍，其目标市场可达数十亿元，进入医保后，这款药的潜力将加速释放。
田京伟认为，若欣林只是绿叶在CNS原研领域收获的开始，他透露，在药物不同开发阶段，绿叶均在规模化引入AI，为药物设计和筛选带来新突破。
例如，针对治疗迟发性运动障碍的LY03015、治疗精神分裂的LY03020，绿叶制药在开发早期，即利用AI排除掉若干有缺陷的靶点，并引入新的靶点，解决不良反应并增加有效性。
渐入佳境
绿叶制药成立于1994年，今年刚迈过30岁大关， 2014年在香港主板上市，高峰期市值超过300亿港元。
赴港IPO前，其相继收购南京康海、南京思科、北大维信以及四川宝光药业，布局肿瘤、心血管、内分泌和代谢系统四大产品线。
之后，绿叶又启动全球化布局。
2016年起，其收购瑞士公司Acino AG的透皮释药业务；又拿下阿斯利康“思瑞康”及其缓释片在全球51个国家和地区业务，这是一款王牌产品，用于治疗精神分裂症与双相情感障碍。
2020年，绿叶收购博安生物（后分拆上市），加码生物药业务；次年，获得高瓴资本约24亿投资。
多番运作后，截至今年6月，绿叶在中国和德国建起8个生产基地，并在中国、美国、欧洲设有研发中心。
单在中国，绿叶坐拥30多个在研项目，即便在欧美日，也有超过10个在研项目。
“国内药企早期在海外经验少，尤其是在美国这样的成熟医药市场，前期可以多方合作，最终还是要有自己的团队，才能站稳脚跟。”陈哲表示。
公开资料显示，其网络已覆盖全球80多个国家和地区。
今年5月，明星经理人梁怡加盟绿叶制药，担任COO。
梁曾经任职阿斯利康、罗氏等巨头，此前为再鼎的首席商务官，其将统筹绿叶产品线管理、市场规划和新品上市策略等工作，且协同支持中国和国际的销售。
年中又获利好，附属的绿叶制药（深圳），获得最高达16亿元的战略投资。
系列潜力新药，陆续获批，加之海内外双线并举，绿叶可以期待，迈入走量提速的新周期。
图片来源：绿叶制药，除标注外