核心观点
压力虽缺乏直接致癌证据，但影响肿瘤进展、扩散和治疗结果，通过神经内分泌改变影响肿瘤微环境和全身因素，涉及多种压力相关免疫调节分子（stress-associated immunomodulatory molecules ，SAIMs），并引起全身或局部代谢重编程和肠道微生物群组成变化，影响抗肿瘤免疫。
压力与癌症关联 （一）临床观察
焦虑和抑郁在癌症患者中普遍，癌症诊断和治疗可引发类似 PTSD 症状，导致神经内分泌回路长期改变，手术相关压力可促进肿瘤转移。
客观压力源和心理困扰与癌症负面结果相关，如进展、转移、复发、治疗失败和死亡率增加，不良生活环境与促炎反应和抗病毒活性降低有关。
慢性压力可加速小鼠肿瘤发生，如慢性束缚、雄性主导或不可预测慢性轻度压力（UCMS）等可促进肿瘤发展、转移和治疗失败。
改善小鼠饲养条件可减轻压力，减少肿瘤生长，表明压力与癌症发生发展密切相关。
SAIMs
SAIMs 的类型和来源
糖皮质激素和儿茶酚胺：分别由下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴和交感肾上腺髓质（SAM）轴产生。糖皮质激素包括人类的皮质醇和啮齿动物的皮质酮，儿茶酚胺包括多巴胺、去甲肾上腺素（norepinephrine）和肾上腺素（epinephrine）。
其他神经内分泌因素：例如产生血清素（5 - HT）的血清素能神经元、合成乙酰胆碱（ACh）的胆碱能神经元、抑制性神经递质 γ- 氨基丁酸（GABA）、将 L - 组氨酸转化为组胺的组胺能神经元以及内源性阿片样神经肽（内啡肽、脑啡肽、强啡肽）。这些主要在中枢神经系统中产生，但也可以由各种细胞类型在周围组织中局部产生，包括交感或副交感神经、特殊内分泌细胞、上皮细胞、免疫细胞和肠道微生物群。
SAIMs 的免疫调节作用
糖皮质激素：其对免疫反应的抑制或增强取决于多种因素。它们可以影响各种免疫细胞的功能。例如，它们可以降低 CD8 + 树突状细胞（DCs）的水平和交叉呈递能力，上调记忆 CD8 + T 细胞上的趋化因子受体 CXCR4，促进其归巢到骨髓，并通过结合 GR 和上调转录因子导致肿瘤微环境（TME）中的 CD8 + T 细胞功能障碍和治疗失败。在肿瘤浸润的 DCs 中，压力诱导的糖皮质激素激增和 GR 介导的转录调节因子 TSC22D3 的反式激活可损害 I 型干扰素反应和抗原呈递机制，导致 T 细胞功能障碍和治疗失败。
儿茶酚胺：通常被视为免疫抑制性的。它们可以迅速提高孤儿核受体亚家族 NR4A1 的表达，NR4A1 是 T 细胞功能障碍的关键介质。它们在抑制抗肿瘤 CD8 + T 细胞反应的启动方面非常有效。在乳腺癌模型中，据报道 β2 - 肾上腺素能信号传导可促进巨噬细胞的 M2 极化及其在原发性肿瘤实质中的浸润，以加速转移扩散，并还支持 MDSCs 在 TME 中的积累以及上调精氨酸酶 - 1 和 PD - L1 的表达。然而，在某些情况下，多巴胺信号传导也可以对抗肿瘤免疫产生有益影响，例如减少髓源性抑制细胞（MDSCs）在肿瘤中的浸润并减弱 MDSCs 产生的一氧化氮。
其他 SAIMs：Kisspeptin 可以通过增加其血浆水平以及在脾脏和肿瘤浸润 T 细胞中其受体 GPR54 的表达来诱导肿瘤免疫逃逸，通过 ERK5 信号传导激活 NR4A1，导致 T 细胞功能障碍和衰竭。内源性大麻素如 anandamide 可以通过大麻素受体 2（CB2R）损害肿瘤特异性 T 细胞的功能，并且高水平的血浆 anandamide 与癌症患者的总体生存率差相关。与副交感神经系统相关的反应，例如 ACh 的产生，与抗癌免疫反应呈正相关。α7 - AChR 的合成激动剂具有抗炎、抗增殖和肿瘤抑制特性。尼古丁可以上调 DCs 上共刺激分子、黏附分子、趋化因子受体的表达，促进 CTLs 的启动，并增强基于 DC 的抗癌疫苗的预防和治疗效果。
对肿瘤免疫监视和治疗结果的影响
糖皮质激素：它们对肿瘤免疫监视和治疗结果的影响可以由其在肿瘤微环境（TME）中的局部产生和可及性、肿瘤的解剖位置以及癌症治疗的免疫原性特性决定。在某些情况下，它们可以消除外周肿瘤的免疫治疗控制，而在其他情况下，它们可能不会影响某些检查点疗法的疗效（例如，对于颅内胶质瘤）。在间皮瘤小鼠模型中，发现糖皮质激素可促进血液中的淋巴细胞减少，这可能解释了它们对弱效化学免疫疗法的治疗益处的负面影响，但它们在使用高效癌症疗法治疗的间皮瘤的治疗控制中没有引起明显的抑制。
儿茶酚胺：淋巴细胞中肾上腺素能信号传导的免疫抑制作用已得到充分记录。在黑色素瘤和乳腺癌小鼠模型中，β2 - AR 的基因缺失或药物抑制增强了抗 PD1 疗法的疗效，并且阻断肾上腺素能应激或 β2 - AR 通过增强患有黑色素瘤、乳腺癌或结肠癌的小鼠的抗肿瘤免疫显著改善了电离辐射治疗的远隔效应。临床研究还表明，β - ARs 的药理学阻断可能为癌症患者提供治疗益处，例如减少与侵袭潜力相关的生物标志物，并增加乳腺癌患者肿瘤内 CD68 TAMs 和 CTLs 的积累。
其他 SAIMs：调节其他 SAIMs 或相关途径也可能提供新的治疗机会。例如，刺激胆碱能 / 副交感神经系统可能对癌症治疗有益，并且针对压力诱导的生态失调、代谢或神经内分泌变化以及相关的免疫异常可能改善处于未解决压力下的个体的肿瘤免疫监视。
参考文献
Cruz-Pereira, J. S. et al. Depression's Unholy Trinity: Dysregulated Stress, Immunity, and the Microbiome. Annu Rev Psychol 71, 49-78, doi:10.1146/annurev-psych-122216-011613 (2020).
Butow, P. et al. Does stress increase risk of breast cancer? A 15-year prospective study. Psychooncology 27, 1908-1914, doi:10.1002/pon.4740 (2018).
Tomiyama, A. J. Stress and Obesity. Annu Rev Psychol 70, 703-718, doi:10.1146/annurev-psych-010418-102936 (2019).
Baik, J. H. Stress and the dopaminergic reward system. Exp Mol Med 52, 1879-1890, doi:10.1038/s12276-020-00532-4 (2020).
Qiao, G. et al. Chronic Adrenergic Stress Contributes to Metabolic Dysfunction and an Exhausted Phenotype in T Cells in the Tumor Microenvironment. Cancer Immunol Res 9, 651-664, doi:10.1158/2326-6066.CIR-20-0445 (2021).
Tools
都在这里：
SCI母语润色
专注生物医学领域
唯 问 生 物
专注肿瘤基础研究
19901610324同微信
About Us
吉诺生物--微信公众号矩阵
吉诺健康
吉诺生物试剂
吉诺技术服务
吉诺生物--官方网站
吉诺集团
吉诺技术服务