撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
人们越来越认识到微生物具有治疗多种人类疾病的潜力。 许多有益微生物在其原始形态中已显示出临床效果，而一些益生菌已被进一步改造为治疗疾病的生物疗法。
对于胃肠道疾病而言，基于蛋白质的传统疗法在 下消化道中的口服生物利用度通常较差。而工程益生菌能够改善通过口服给药的蛋白质疗法向胃肠道部位的递送，成为一种很有前景的胃肠道疾病的新型治疗方法。
布拉氏酵母菌（Saccharomyces cerevisiae var. boulardii，简称Sb） ，是一种酿酒酵母亚种，在人类中具有很好的安全性，被广泛用于治疗腹泻以及炎症性肠病。
Sb 可向细胞外间隙分泌治疗载荷，具有短的肠道传输时间，能够在哺乳动物胃肠道内存活，而又非天然定植，因此，在治疗完成后无需合成杀伤开关或使用抗生素清除，即可实现精准治疗。与细菌益生菌相比，酵母与共生微生物组的水平基因转移风险更低。因此，Sb不太可能从微生物组获得可能危及人体的抗生素耐药基因或毒力因子。此外，Sb对胃肠道肿瘤和其他胃肠道疾病具有天然治疗活性。总的来说，这些性质使Sb特别适合作为胃肠道疾病靶向治疗的递送底盘。
2024年11月20日，圣路易斯华盛顿大学的研究人员在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上发表了题为： A yeast-based oral therapeutic delivers immune checkpoint inhibitors to reduce intestinal tumor burden 的研究论文。
该研究开发了一种基于酵母的口服递送系统，可将下一代免疫检查点抑制剂（ICI）蛋白直接递送至胃肠道肿瘤以减轻肿瘤负荷。
胃肠道癌症是全球癌症相关死亡的重要原因，尤其是结直肠癌（CRC），每年新增病例近200万，新增死亡病例近100万。
免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA4等免疫检查点蛋白，对部分结直肠癌（CRC）患者非常有效。近年来开发的微型抗体、纳米抗体等ICI变体，可维持与靶点结合所需的功能成分，并进行免疫检查点阻断，同时改善了组织扩散和肿瘤穿透。将微生物作为ICI变体的递送载体，有望改善ICI疗效，并扩大可从免疫疗法中获益的患者人群 。
目前设计抗癌益生菌的工作主要依赖于全身性给药或肿瘤内给药的细菌底盘。虽然之前的研究已经证实了工程酵母在治疗艰难梭菌感染、炎症性肠病和肥胖方面的效果，但益生菌酵母作为载体用于肠道导向的抗癌治疗的潜力尚未见报道。
在这项新研究中，研究团队展示了在Sb中开发和验证了一种用于治疗肠道肿瘤的工程ICI分泌系统。 研究团队将较小尺寸但仍有功能的ICI变体集成到 Sb 分泌回路中。研究结果表明，这些合成的益生菌酵母成功地参与了靶向PD-1/PD-L1通路，并在常规ICI治疗无效的结直肠癌小鼠模型中降低了肠道肿瘤负荷，并导致免疫细胞谱和微生物组组成发生显著变化。
总的来说，该口服治疗平台具有模块化和高度可定制性，为靶向给药开辟了新途径，可用于治疗多种胃肠道恶性肿瘤。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(24)00452-5