许多人类疾病是由异常蛋白质表达驱动的，但约85%的蛋白质被认为是“不可成药”的。靶向蛋白质降解（TPD）技术可通过重新利用内源性蛋白质处理系统来去除致病蛋白质，从而为那些难以攻克的疾病提供治疗的可能。
TPD技术分类
如图1所示，目前的TPD领域主要涵盖三种类型的分子：分子胶、异双功能降解剂（heterobifunctional degraders）和选择性雌激素受体降解剂（SERD）：
▌分子胶
分子体积最小，结构最简单的，类药性良好，可结合E3连接酶，与靶蛋白相互作用并标记，使靶蛋白被蛋白酶体降解。由于分子胶的作用依赖于多种弱相互作用，所以很难理性设计，通常需要通过表型筛选和目标蛋白降解活性的测定来发现。
▌异双功能降解剂
与分子胶功能类似，但具有“哑铃”结构，一端招募E3连接酶，另一端与靶蛋白结合，中间的连接子确保了两端的正确相互作用，例如靶向蛋白水解嵌合体（PROTAC）。尽管异双功能降解剂可口服，但分子体积较大，难以给药。
▌SERD
在乳腺癌中已得到验证，这类分子只影响雌激素受体（ER），它们通过与雌激素竞争性结合并诱导不稳定的构象变化，从而招募E3连接酶，导致雌激素受体的降解。
图1. 三种主要TPD分子
TPD发展趋势
如图2所示，目前TPD领域已有5款获批药物、近60款临床项目、约200款临床前项目，这些药物的发展呈现出以下几个显著趋势：
▌治疗领域拓展到非肿瘤领域
虽然所有获批上市的药物和绝大多数（90%）临床药物都集中在肿瘤学领域，但降解剂的应用正在向其他治疗领域拓展，如神经病学和免疫学。目前的临床前项目中，神经病学项目占11%，免疫学项目占6%。此外，针对非肿瘤疾病的治疗，如异双功能降解剂（ARV-102、KT-474）和分子胶（BMS-986419、MRT-6160）等，也已经进入临床试验阶段。
▌转向“不可成药”靶点
TPD的初期开发主要集中在常用药物靶点上，如ER、AR和BTK。然而，新一代TPD的开发重点转向了更创新的靶点上，70%的临床前项目旨在针对传统上“不可药物”的蛋白质，包括Tau、SMARCA2和GSPT1等。
▌异双功能降解剂及其下一代技术广受关注
临床前项目中，异双功能降解剂占比最多（64%），由于模块化设计、靶点驱动的发现过程以及在早期临床试验中展现出的优异疗效，这些降解剂成为了下一代技术发展的基础。既往接受过大量治疗的人群中，在推荐的III期剂量下，靶向ER的PROTAC（ARV-471）和哌柏西利联合治疗的总缓解率（ORR）为53%，优于标准治疗。
图2. TPD药物在研情况
下一代TPD创新方向
虽然初步结果很有前景，但TPD技术的发展可能受到安全性、有效性以及疾病适应症范围的潜在挑战。非特异性蛋白降解的风险可能限制其作为后期疗法的应用（later line）；E3连接酶的耐药突变可能会影响其长期疗效；现有的降解剂尚无法靶向细胞外蛋白（如细胞因子和生长因子）。
下一代降解剂技术（图3）通过在配体、通路、递送和激活等方面的创新改进，有望克服这些限制（图4）。
▌配体创新
E3连接酶方面，虽然人类有超600种E3连接酶，但目前几乎所有降解剂都倾向于招募广泛表达的CRBN。探索其他E3连接酶的招募策略，如利用肿瘤中过表达的HSP90分子伴侣介导的蛋白降解物（CHAMPs），或针对特定组织/肿瘤的E3连接酶，可以增加对癌细胞的靶向性，并减少对组织的影响。
靶点蛋白（POI）配体方面，可以扩展到更多“不可成药”靶点上，如RNA-PROTAC使用短寡核苷酸降解核糖核蛋白。
▌通路创新
扩展泛素-蛋白酶体系统通路：细胞外蛋白分子降解物（MoDE）和溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）使用内体-溶酶体途径，将范围扩展到细胞外蛋白；自噬靶向嵌合体（AUTAC）使用自噬-溶酶体途径，为细胞内蛋白和细胞器提供了一条不依赖E3连接酶的途径。
▌递送创新
TPD可以利用抗体偶联物（DAC）、纳米技术（Nano-PROTAC）和点击化学（CLIPTAC）等手段，提升药物的特异性和效力。
DAC可以识别并靶向表达特定受体的靶细胞；Nano-PROTAC能够响应肿瘤特异性条件，从而实现PROTAC对癌细胞的精准递送；CLIPTAC通过自组装两个较小片段进行递送，可能改善口服生物利用度。
▌激活创新
靶向激活策略可以实现药物在特定空间（例如病变组织）或时间点的降解，比如光照条件（PHOTAC）、低氧条件（缺氧激活的PROTAC）或额外POI条件（三价PROTAC）。
但这些方法面也面临一些限制：组织对光的有限穿透性，限制了PHOTAC的激活效果；天然存在的缺氧组织，限制了缺氧激活的PROTAC的肿瘤特异性；三价PROTACs分子量较大，限制了口服生物利用度。
图4. 下一代TPD技术评估
总结
虽然TPD领域仍需更多的临床验证数据，但制药公司可以通过多种策略，尽可能保证TPD药物的研发工作顺利进行，比如通过选择最适合降解的靶点、开发与当前“不可成药”靶点结合的配体、使用计算来设计/优化降解剂，以最大限度地提高TPD药物的研发效率和质量。
参考资料：
Kelly Farley et al. The targeted protein degradation landscape. Nature Reviews Drug Discovery（2024）
https://www.nature.com/articles/d41573-024-00187-0
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