寒风轻起，冬意渐浓。第24届北京医学会风湿病学分会学术年会于2024年11月22日在北京会议中心盛大启幕。本次会议聚焦风湿免疫学的最新动态，汇聚了众多专家学者，共同探讨学术进展，分享实践经验，为与会者带来一场酣畅淋漓的学术盛宴。
系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点[1]，严重影响患者身心健康。本次大会发布多项SLE相关新进展，其中来自中国医科大学附属第一医院风湿免疫科的杨娉婷教授围绕《系统性红斑狼疮生物制剂一线治疗的临床探索》进行了主题汇报，本文就此内容进行总结，共同探讨SLE生物制剂治疗新进展。
困境：SLE的治疗现状与挑战
我国SLE患者人口多、病情重，患者疾病负担严重。杨教授从SLE的治疗现状和挑战出发，强调目前诊疗所面临的困境。杨教授指出，在全球人群中，SLE的发病率为5.14（/10万患者年），新诊断患者数为0.40（百万/年）。相较之下，我国每年新诊断的SLE患者数高达12.6万，患者总数约70万，在全球范围内均居首位[2]。与国际相比，我国SLE患者具有脏器受累多、病情重者多、发生合并症者多等特点，患者面临较高的经济负担、工作障碍、社会活动障碍和生育障碍等多重挑战[3]。
在治疗方面，杨教授指出，SLE的传统治疗以泛靶点抗炎和免疫抑制药物为主，主要包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂等。然而，当前的临床治疗仍面临疾病缓解率低、复发率高、药物不良反应导致器官损伤等诸多问题，给患者和社会带来沉重负担[4]。一项国际多中心、前瞻性、观察队列研究（SPOCS）对826例中重度SLE患者进行了分析，发现治疗36个月时，仅不到10%的患者实现狼疮低疾病活动状态（LLDAS）[5]。即使联合使用多种药物，患者的LLDAS达标率依然很低[6]。此外，对2万多名SLE患者进行分析发现，高达95%的患者在治疗第一年会出现≥1次复发[7]。对于治疗第一年未复发的患者，65.0%的患者在第二年出现至少一次复发。因此，临床亟需新的治疗方案打破治疗局限，提升诊疗水平。
变局：生物制剂在SLE的治疗策略优化
随着对SLE发病机制的认识逐渐深入，针对SLE的生物制剂层出不穷，成为治疗新趋势。杨教授从国内外指南/共识的角度，分析了生物制剂使用时机的变迁。杨教授指出，2019年，EULAR指南推荐生物制剂仅用于SLE中度难治性患者的治疗[8]；到了2023年，EULAR指南推荐生物制剂用于SLE轻度二线、中重度一线治疗，使用时机不断前移（图3）[9]。
在我国，最新的专家共识也推荐将生物制剂的使用时机提前到与免疫抑制剂相同，适用于经过羟氯喹（单药或联合激素）治疗仍有疾病活动或复发的SLE患者或不能将激素减至维持剂量，例如泼尼松≤5mg/d 的患者[4]。
因此，杨教授强调，基于国内外指南/共识，推荐中重度SLE患者一线使用生物制剂。随后，杨教授从临床研究的角度，强调了生物制剂一线应用的临床获益。对834例SLE患者进行分析发现，与免疫抑制剂之后使用生物制剂的患者相比，在免疫抑制剂之前使用生物制剂的患者可实现更高的SLE应答指数4（SRI-4）应答（59% vs. 42%）[10]。此外，SLE患者一线使用生物制剂可减少激素用量，减少疾病复发（图4）[11],可作为SLE患者的更优治疗选择。
新生：生物制剂在SLE的治疗新进展
在生物制剂的临床治疗新进展方面，杨教授介绍到，目前我国获批治疗SLE的生物制剂主要包括贝利尤单抗和泰它西普，阿尼鲁单抗在国外上市多年，但在国内还未上市。贝利尤单抗的III期研究显示，治疗52周时，SRI-4应答率为53.8%[12]。阿尼鲁单抗治疗52周时，BILAG的综合狼疮评估（BICLA）应答率为47.8%[13]。由我国自主研发生产的泰它西普III期研究显示，4周可快速起效，第52周时SRI-4应答率可达82.6%。与安慰剂组相比，泰它西普治疗组的SLE复发风险显著降低42.7%，其中严重复发风险显著降低77.2%，还可以显著降低24h尿蛋白水平[14]。
除临床研究外，泰它西普在真实世界中同样展现出良好疗效。在中国人群中进行的一项多中心真实世界回顾性研究显示，泰它西普治疗52周，SRI-4应答率高达81.0%，LLDAS达标率也达到了47.6%[15]。另外一项真实世界研究显示，泰它西普治疗9个月，激素剂量降低了56%，并且有43%的患者能够中止免疫抑制剂治疗[16]。在轻中度SLE患者中，泰它西普表现同样出色，治疗12个月，SRI-4应答率达到63.7%，激素剂量减少了43.8%[17]。与贝利尤单抗相比，泰它西普可使更多患者实现早期LLDAS（HR 2.55，P=0.004），并且在整体有效性和安全性方面表现更佳（图5）[18-19]。
总结
我国SLE患者群体庞大，疾病负担沉重，传统治疗手段仍存在一定的局限性。基于最新的国内外指南/共识，生物制剂的应用时机前移，对于中重度SLE患者，生物制剂和/或免疫抑制剂可作为一线治疗方案。泰它西普作为我国自主研发的生物制剂，无论是临床研究还是真实世界研究，均验证了其优异的临床疗效和安全性，为SLE患者一线治疗提供更优选择。
参考文献
1.中华医学会风湿病学分会,等. 中华内科杂志,2020,59(3):172-185.
2.Tian J, et al. Ann Rheum Dis. 2023;82(3):351-356.
3.田新平,等. 协和医学杂志,2022,13(02):169-173.
4.耿研,等. 中华风湿病学杂志, 2024, 28(02):78-92.
5.Morand E, et al. Arthritis Rheumatol. 2023; 75 (suppl 9).
6.任立敏,等. 北京大学学报(医学版),2024,56(02):273-278.
7.Sze-jung Wu S, et al. Arthritis Rheumatol. 2021; 73 (suppl 9).
8.Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78(6):736-745.
9.Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis. 2024;83(1):15-29.
10.Schwarting A, et al. Lupus. 2016;25(14):1587-1596.
11.Rubin B, et al. Rheumatol Ther. 2024;11(4):947-962.
12.Zhang F, et al. Ann Rheum Dis. 2018;77(3):355-363.
13.Morand EF, et al. N Engl J Med. 2020;382(3):211-221.
14.Wu D, et al. Arthritis Rheumatol. 2022; 74 (suppl 9).
15.Jin HZ, et al. Lupus Sci Med. 2023 Nov 24;10(2):e001074.
16.Chen R, et al. Lupus. 2023;32(1):94-100.
17.Ji L, et al. MedComm (2020). 2024 Mar 23;5(4):e515.
18.Fan C, et al. Front Immunol. 2024 Jun 14;15:1423035.
19.Jin H, Chen Z. Ann Rheum Dis 2023;82:905.