撰文 | 风
鞘脂（sphingolipids） 是一组由鞘氨醇骨架及其多种修饰构成的生物活性脂质分子，包括神经酰胺、鞘磷脂和鞘糖脂。鞘脂在膜生物和信号转导等过程中发挥重要作用，其代谢紊乱与多种疾病有关，例如肥胖、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、肿瘤、糖尿病和神经退行性疾病等 （详见BioArt报道：；；） 。鞘脂的生物合成包括从头合成和补救合成。在从头合成中，棕榈酰辅酶A和L-丝氨酸在丝氨酸棕榈酰转移酶（serine palmitoyltransferase，SPT） 催化下缩合形成3-酮二氢鞘氨醇（3-ketodihydrosphingosine，3-KDS） ；3-KDS经3-KDS还原酶催化下生成二氢鞘氨醇（dihydrosphingosine/sphingasine） ；二氢鞘氨醇经神经酰胺合成酶 （ceramide synthase，CerS） 催化形成神经酰胺。神经酰胺是鞘脂代谢的枢纽，可以继续代谢为鞘氨醇、神经酰胺-1磷酸、鞘磷脂、鞘糖脂和半乳糖神经酰胺等。SPT是鞘脂从头合成的启始步骤限速酶，由SPTLC1、SPTLC2或3和ssSPTa/b（一个氨基酸的不同）形成功能性复合物。SPTLC2和SPTLC3以及ssSPTa和ssSPTb的不同影响底物选择，SPTLC2偏好棕榈酰辅酶 A（C16-CoA）作为底物；SPTLC3偏好肉豆蔻酰辅酶 A（C14-CoA）；ssSPTa偏好棕榈酰辅酶 A；ssSPTb偏好对硬脂酰辅酶 A（C18-CoA）。SPTLC1和SPTLC2表达广泛，而SPTLC3则选择性表达在胎盘、皮肤、腺体组织、肾脏和肝脏。
反式脂肪酸（trans fatty acids，TFAs） 指的是碳链上具有一个或多个非共轭反式双键的不饱和脂肪酸。与顺式不饱和脂肪酸（cis-unsaturated fatty acids，CFAs） 的弯曲结构不同，TFAs具有类似饱和脂肪酸的直链结构。天然反式脂肪酸主要来源于反刍动物，如牛羊等的肉、脂肪和奶。加工反式脂肪酸在食品中广泛存在，常见于植物油氢化和高温油炸食物。大量证据表明，反式脂肪酸摄入会增加机体总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇并降低高密度脂蛋白胆固醇，进而显著增加心血管疾病风险。然而，反式脂肪酸摄入如何影响下游脂代谢促进疾病发展仍需要更多研究。
2024年11月14日，美国索尔克生物研究所分子与细胞生物学实验室Christian M. Metallo研究团队在Cell Metabolism杂志在线发表题为Altered sphingolipid biosynthetic flux and lipoprotein trafficking contribute to trans-fat-induced atherosclerosis的研究论文。该研究揭示反式脂肪酸摄入通过促进肝脏SPT介导的鞘脂代谢和脂质分泌进而促进心血管疾病的机制，为疾病防治提供新的思考。
既往研究揭示SPT在催化鞘脂代谢时对于底物氨基酸和酰基辅酶A的混杂使用【1,2】，为此，作者评估SPT是否对于顺式和反式脂肪酸具有偏好性。与既往研究相符，作者使用Huh7细胞发现SPT可以使用棕榈酸、硬脂酸、奇数链脂肪酸和单甲基支链脂肪酸等形成鞘氨醇骨架。随后，作者使用油酸 （oleate） 作为CFA和反油酸 （elaidate） 作为TFA测试，发现反油酸来源的二氢鞘氨醇和鞘氨醇分别是相应油酸来源的8和15倍。H2标记示踪实验进一步证实上述结果。总之，这些结果表明SPT偏好直链TFAs。随后，作者监测CFA和TFA在整个鞘脂代谢的分布。结果发现油酸在延伸至C21:1时进入神经酰胺结构，而反油酸则在启始C16:1就进入神经酰胺结构，表明SPT对反油酸的使用更为普遍。同时，反油酸既可以进入鞘氨醇骨架又可以进入酰基侧链，而油酸仅可以进入酰基侧链。此外，反油酸来源神经酰胺代谢为多种神经酰胺，如己糖神经酰胺和乳糖神经酰胺，表明反油酸类似于经典棕榈酸或硬脂酸参与整个鞘脂代谢过程。总之，双键构型在不同阶段影响鞘脂合成代谢通量。
紧接着，作者评估CFA和TFA对整个脂质组代谢的影响。结果发现油酸代谢优先定位在磷脂酰胆碱 （phosphatidylcholine，PC） 和磷脂酰乙醇胺 （phosphatidylethanolamine，PE） ，而反油酸代谢则富集在溶血磷脂，这种磷脂代谢优先使用油酸反应顺式双键弯曲结构对于膜流动性的重要性。鞘磷脂 （SM） 是外周血最丰富的鞘磷脂，尤其在脂蛋白中，并与心血管疾病正相关【3】。定量分析发现相比于油酸和硬脂酸，反油酸处理诱导最高的SM分泌。多球壳菌素 （一种SPT抑制剂） 则可以抑制反油酸引起的SM分泌。这些结果说明SPT活性和脂肪酸结构直接影响脂质分泌。
基于上述发现，作者猜测抑制鞘脂合成可以调节脂蛋白代谢进而降低TFAs引起的动脉粥样硬化。为此，作者设计两种高脂饲料 （HFD） ，一种富含62%顺式单不饱和C18:1脂肪酸 （cis HFD） ，另一种为混合28%反式单不饱和C18:1脂肪酸和34%顺式单不饱和C18:1脂肪酸的HFD （trans HFD） ，并联合多球壳菌素喂养LDLR-/-小鼠造模16周。在体重方面，cis HFD组最高，trans HFD组次之，多球壳菌素则可以抑制相应组的体重增加；相比于cis HFD组，trans HFD组小鼠肝脏脂肪变性和纤维化更明显，但可以被多球壳菌素部分逆转。肝脏脂质定量分析发现相比于cis HFD组，trans HFD组肝脏甘油二酯和总脂肪酸增加，同时被多球壳菌素抑制；肝脏PC、PE、溶血PC和溶血PE增加，但被多球壳菌素进一步增加，表明多球壳菌素通过将脂肪酸代谢从鞘脂转移至磷脂影响脂质代谢而非减少脂肪酸摄取。值得注意的是，除了脱氧二氢神经酰胺在trans HFD组增加，，其他鞘脂在cis HFD组和trans HFD组小鼠肝脏之间无明显差异。考虑到脱氧二氢神经酰胺无法进一步降解，这些数据可能提示trans HFD组肝脏鞘脂合成代谢增加，但均以脂蛋白形式分泌入血。血浆脂质组学示踪分析证实trans HFD促进血浆新合成总胆固醇、以及二氢神经酰胺、神经酰胺和鞘磷脂堆积，多球壳菌素则可以抑制这些脂质的合成。另外，相比于cis HFD，trans HFD饮食促进肝脏血浆极低密度脂蛋白 （VLDL） 的分泌。血浆脂蛋白谱分析证实trans HFD增加血浆VLDL-C、VLDL-TG和VLDL-鞘磷脂。总之，这些结果说明反式脂肪酸促进肝脏VLDL和鞘脂等的输出。
与上述结果相一致，相比于cis HFD，trans HFD摄入显著促进主动脉根动脉粥样硬化斑块的沉积，而多球壳菌素可以减少相应的斑块大小。肝脏转录组分析表明长期多球壳菌素处理显著降低Sptlc3表达，轻微增加Sptlc1表达，对Sptlc2无影响。考虑到SPTLC3与增加的LDL-C和高脂血症有关【4-5】，作者猜测SPTLC3与脂质的囊泡加工有关。在Huh7细胞中敲除SPTLC3有效抑制细胞内神经酰胺、二氢神经酰胺、乳糖神经酰胺、己糖神经酰胺和鞘磷脂。Correlation AnalyzeR方法揭示SPTLC3与多种VLDL分泌基因正相关，如MTTP、APOB 和APO。相反，SPTLC2则与这些基因负相关。这种区别表明SPTLC2和SPTLC3在调节肝脏脂质分泌层面具有相反的功能。总之，这些结果表明SPTLC3通过脂蛋白连接鞘脂合成与脂质分泌，最终导致动脉粥样硬化。
综上所述，这项研究通过体内外代谢示踪和药物干预等方法揭示丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）在肝脏脂蛋白代谢和动脉粥样硬化中的重要作用，为心血管疾病防治提供新的治疗靶点。
值得注意的是，反式脂肪酸并非一坏到底。虽然反式脂肪酸在心血管疾病中臭名昭著，但最近的研究也揭示反式脂肪酸在抗肿瘤中的作用（详见BioArt报道：；） 。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.016
制版人：十一
参考文献
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