越来越多的证据表明，T细胞衰老是一种不同于耗竭的功能失调状态。衰老的T细胞高度表达特征基因，如p16 、p21和p53等。
CD8+T细胞是机体主要的适应性免疫细胞，可帮助机体抵御肿瘤和病原体攻击，随着年龄的增长，CD8+T细胞的防御功能逐渐下降。组织常驻记忆T细胞（TRM）是驻留在各种非淋巴组织（NLT）中T细胞的一个亚群，对病原体感染和恶性肿瘤也起到重要的免疫防御功能。
然而，衰老如何影响NLTs中的TRM细胞，以及TRM细胞的改变是否会导致衰老的CD8+T细胞功能障碍，目前尚不清楚。
2024年11月26日，来自中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传等团队在Nature Aging发表题为“Age-related decline inCD8+tissue resident memory T cells compromises antitumor immunity”的文章。
该研究发现衰老会特异性损害NLTs中CD8+TRM细胞的生成，进而损害衰老CD8+T细胞的抗肿瘤活性。而靶向BFAR，一种在衰老CD8+T细胞中上调的E3连接酶，可通过恢复CD8+TRM亚群功能提高衰老CD8+T细胞的抗肿瘤活性。
为了探究衰老是否影响NLTs中免疫防御TRM细胞的产生，研究人员进行了流式分析，发现老年小鼠肝脏和肺部的CD8+CD103+TRM细胞数量大幅减少。相比之下，老龄小鼠肝脏或肺部的CD4+和CD8+TCM（中央记忆T细胞）和效应记忆T细胞（TEM）细胞数量增加。这些数据表明，衰老特异性损害NLT中CD8+TRM细胞的生成。
为了确定衰老如何导致CD8+TRM细胞减少，研究人员基于 scRNA-seq 数据分析了肿瘤浸润年轻和老年CD8+T 细胞之间以及 TRM和非 TRM细胞之间的差异表达基因。确定了E3泛素连接酶BFAR的高表达会抑制TRM细胞的产生。
此外，导致 DNA 损伤的几种条件也导致CD8+T细胞BFAR表达显著诱导，同时伴有Cdkn1a和Cdkn2a表达增加，以及 CD27 的丢失。因此，这些数据共同确定BFAR是衰老CD8+T细胞中高表达的基因。
为了验证BFAR在肿瘤免疫过程中调节CD8+TRM细胞的功能，研究人员将BFAR -floxed的小鼠与CD8- cre小鼠杂交，生成了CD8+T细胞中特异性缺失BFAR的条件型KO小鼠。结果发现，BFAR 敲除可恢复 TRM细胞亚群，从而恢复CD8+T细胞的功能。
上述数据表明BFAR是一种很有前景的增强抗肿瘤免疫的治疗靶点，研究人员随后筛选BFAR抑制剂。经过一系列复杂的筛选，最后鉴定出53种候选化合物并进行了实验评估。在这些候选化合物中，化合物2（称为iBFAR2）与对照物相比，对CD8+T细胞的刺激效率最高。值得指出的是，iBFAR2 可以重新激活CD8+T 细胞功能，并增强抗肿瘤免疫的功效。
总而言之，该研究发现衰老通过BFAR抑制CD8+TRM细胞的生成，从而损害衰老CD8+T细胞的抗肿瘤活性。用iBFAR2特异性靶向BFAR可恢复高细胞毒性CD8+TRM细胞的生成，从而恢复衰老CD8 + T细胞的抗肿瘤活性。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00746-5