当地时间2024年11月26日，Arrowhead Pharmaceuticals（NASDAQ：ARWR，下称Arrowhead）宣布与Sarepta Therapeutics（NASDAQ：SRPT，下称Sarepta）达成全球许可和合作协议。合作范围覆盖4款临床阶段和3款临床前管线，以及合作开发针对罕见病、遗传性肌肉疾病、CNS、肺部疾病最多6个靶点的siRNA药物。
根据协议，Arrowhead将收到5亿美元预付款和3.25亿美元股权投资（该普通股的价格比30天成交量加权平均价格溢价35%），同时在未来5年收到2.5亿美元额外付款。
此外，Arrowhead还将收到3亿美元近期临床入组里程碑金额，并有望获得额外的超100亿美元里程碑金额（每个项目1.1亿至4.1亿美元的开发里程碑付款，以及每个项目5亿至7亿美元的销售里程碑付款），以及一定比例的销售分成。
交易信息披露后，Arrowhead美股涨24%市值近30亿美元，Sarepta涨5%市值超115亿美元。本次交易预计将于2025年初完成。
协议涵盖的临床阶段研发项目包括采用Arrowhead专有平台TRiM™开发的管线：
● ARO-DUX4：旨在降低骨骼肌中DUX4蛋白的生成，目前正在进行针对面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的1/2期临床试验
● ARO-DM1：旨在靶向并抑制骨骼肌中的肌强直性蛋白激酶（DMPK）表达，针对1型肌强直性营养不良症（DM1）的1/2期临床试验正在进行中
● ARO-MMP7：旨在减少肺上皮细胞中基质金属蛋白酶7（MMP7）的表达，针对特发性肺纤维化（IPF）的1/2期临床研究正在进行
● ARO-ATXN2：旨在靶向中枢神经系统中的共济失调蛋白2（ATXN2），预计在2024年底前启动针对2型小脑共济失调症（SCA2）的1/2期临床研究
临床前项目涉及CNS领域，设计为皮下给药，包括：
● ARO-ATXN1：靶向共济失调蛋白1（ATXN1），用于治疗1型小脑共济失调症（SCA1）
● ARO-ATXN3：靶向共济失调蛋白3（ATXN3），用于治疗3型小脑共济失调症（SCA3）
● ARO-HTT：靶向亨廷顿蛋白（HTT），用于治疗亨廷顿病
01.
自研+并购，打破小核酸专利垄断
Arrowhead与Alnylam、Ionis并称小核酸三巨头。
其中，Alnylam在递送技术专利方面可谓布下天罗地网：由于握GalNAc、LNP两大RNAi递送平台，Alnylam一跃成为小核酸领域绝对市值一哥的同时，更是几乎“垄断”了全球siRNA市场，如今上市的所有小核酸药物都有Alnylam专利的身影，而递送技术正是小核酸领域的命脉。
Arrowhead则最有望打破由Alnylam主导的局面。以L96为例，Alnylam对于L96的专利布局占据高位。而后来者的Arrowhead推出NAG25，突破了Alnylam L96的linker专利和三叉戟专利，不仅制造简单，而且将成本压缩到最低。 当前，基于自研的TRiMTM平台，如今Arrowhead公司不仅打造了肝病领域的MASH、乙肝和心血管疾病的管线，还拥有靶向肺、肌肉、神经系统的研发产品。
然而，纵览Arrowhead的发展历程，会发现称得上曲折。Arrowhead成立于1989年，并在2004年登陆纳斯达克（Alnylam成立于2002年，晚于Arrowhead超10年）。成立初期的Arrowhead在长时间内一直缺乏稳定的商业模式。直到2007年，在任的首席执行官Chris Anzalone发现Arrowhead子公司Calando Pharmaceuticals在RNAi领域能够占据领先地位，遂将其定位重点战略发展方向，并剥离其他冗余资产。
首渡危机后的Arrowhead很快面临第二次“经济危机”。2011年，恰逢罗氏也在小核酸领域碰壁，急需出售其耗资近10亿美元的相关资产，以寻求接盘者。Arrowhead因“不仅想要收购技术，人员、设备，甚至是工厂都在其竞购范围内”而被相中，最终获得。罗氏小核酸业务的所有人员、专利、设备（所收购的团队还是由40多名RNAi领域的顶尖科学家组成的团队，收购的设备和工厂也是当时最先进的），罗氏也获得了Arrowhead的股权、未来的里程碑付款以及产品的优先选择权。
值得一提的是，罗氏的资产几乎整合了siRNA所需要的所有技术，其中就包括关键递送技术的许可，以及Alnylam和其他公司的所有关键专利。而在收购了罗氏小核酸资产后的2015年，Arrowhead再次收购了诺华的RNAi 资产，在这笔收购中也包括诺华与Alnylam合作的专利许可，诺华甚至凭此成为了Arrowhead第二大股东。可以说，通过这两笔收购，Arrowhead获得了小核酸领域开发近乎完整的技术和专利许可，为后续研发打下坚实基础。
而根据收购与BD逐渐完善的自研平台带来了现金上的回报。根据Arrowhead 2023财年财报显示，全年收入2.41亿美元，其中绝大部分收入来自于与GSK、Horizon、武田和安进的合作收入。同时在财报中，Arrowhead强调公司公司拥有1.109亿美元的现金、现金等价物和限制性现金，2.927亿美元的可供出售证券和7.656亿美元的总资产。
2022年，Arrowhead还和维梧资本共同在中国成立了维亚臻生物（Visirna Therapeutics），并授予该公司在中国市场开发和商业化Arrowhead公司的4种在研RNAi药物治疗心脏代谢疾病的独家权利。
02.
专有靶向递送平台，3条管线已达III期
Arrowhead开发建立了专有的靶向递送平台TRiM™，TRiM™采用配体介导递送，形成结构简单的组织特异性靶向系统。研发人员利用该平台逐步去除无关的特性和化学成分，过程中始终保持最佳的药理活性。
TRiM™平台根据需要为每个候选药物优化4个组件。其包含一个高效的RNA trigger，根据需要，针对不同的候选药物可针对性的优化以下组件：高亲和力靶向配体、连接子、稳定的候选RNA药物、增强药代动力学的结构。通过改变与RNA分子偶联的靶向配体，该平台能够将RNAi疗法特异性地递送到不同的组织中，从而实现治疗不同类型疾病的目的。
与此同时，Arrowhead也将算法赋予TRiM™技术平台，比如优化触发序列、限制与非靶基因的交叉反应性、不允许miRNA同源性、最大限度地提高活性、最大限度地提高内在稳定性、合理使用和配置化合物等。
当前，Alnylam公司开发的GalNAc能将N-乙酰半乳糖胺与siRNA连接，肝细胞表面的受体可识别N-乙酰半乳糖胺，从而高度特异性地进入肝细胞，同时限制脱靶效应。但GalNAc无法靶向肝脏以外的组织，这限制了RNAi疗法的应用，使其只能局限于罕见病与肝脏疾病的治疗。
而根据Arrowhead的说法，要使RNAi发挥其真正的潜力，必须将目光扩展到肝脏以外的器官。目前，TRiM™平台已显示出应用于多个组织的潜力，如肝脏、肺、肌肉、中枢神经系统等。2023年4月，Arrowhead宣布了正在进行的ARO-RAGE 1/2期临床研究的积极中期结果，这些数据证明了该平台已被优化为向肺部递送。
当前，Arrowhead拥有16款在研产品，其中3款已进入临床III期：ARO-APOC3、ARO-ANG3、Fazirsiran。
其中首个有望商业化的产品Plozasiran（ARO-APOC3）已经递交上市申请，并预计在2025年获批上市。Arrowhead计划于2024年中期发布Plozasiran用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征和严重高甘油三酯血症的3期试验等进展。据GlobalData的数据，到2030年，Plozasiran的销售额将达到6.51亿美元。
Plozasiran（ARO-APOC3）是一款针对APOC3基因的RNAi药物，用于治疗高甘油三酯血症（HTG）。ARO-APOC3旨在减少载脂蛋白C-III（apoC III）的产生，载脂蛋白是甘油三酯代谢的关键调节因子，通过RNAi抑制肝脏产生apoC III可导致低密度脂蛋白的合成和组装减少。在两项II期临床研究（SHASTA-2和MUIR）中，ARO-APOC3在降低高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平、APOC3水平、及非高密度脂蛋白胆固醇方面的疗效显著，而且未发现严重的不良反应。在另一项II期研究ARCHE-2中，ARO-APOC3在降低患者甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等相关指标方面表现出强大效果，而且有助于减少患者的肝脂肪分数。
ARO-ANG3是一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的RNAi疗法，被开发用于治疗血脂异常、家族性高胆固醇血症（FH）、HTG。ANGPTL3是一种由肝脏合成的脂蛋白酯酶和内皮酯酶抑制剂，抑制ANGPTL3被证实可降低血清低密度脂蛋白（LDL）、血清和肝脏甘油三酯水平，是心血管疾病的一个新治疗靶点。Fazirsiran是Arrowhead研发的一款用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）相关肝病的RNAi疗法。
03.
美国小核酸龙头，强化DMD布局
此次交易的另一位主角、有美国小核酸龙头之称的Sarepta已公布2023年第四季度和全年净产品收入初步报告：其中杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法Elevidys（SRP-9001）在2023年全年销售额超2亿美元（约 14.37亿元人民币），其在2023年第四季度的销售额约为1.313亿美元，远超预期。
杜氏肌营养不良症是一种X染色体连锁隐性遗传病，具有明显的男性发病偏好，患者通常在3-5岁开始发病，到20-30岁可能因呼吸和心脏衰竭而死亡。它也是一种罕见病，发病率在男性婴儿中约为十万分之十。其发病原因为DMD基因缺陷导致肌细胞膜上的抗肌萎缩蛋白功能异常，肌细胞受损伤，出现进行性坏死、萎缩等，临床出现肌无力的症状与体征。
Elevidys是一款重组基因疗法，将表达微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的转基因包装在AAV病毒载体中，通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带DMD致病基因变异的患者生效。
Elevidys的3期验证性临床EMBARK研究没有达到NSAA主要终点，但达到了次要终点。尽管如此，Sarepta仍向FDA提交Elevidys 的生物制品许可申请（BLA）的疗效补充文件，寻求将Elevidys 的适应证扩展到治疗携带DMD基因突变的DMD患者，即寻求全面批准，将适应证扩展到所有年龄段。出人意料的是，Sarepta的股价也应声上涨，3天上涨约25%。
Sarepta强化DMD即相关资产的举动也能从此次交易中窥得一隅。交易中的ARO-DUX4和ARO-DM1正是Sarepta看中的资产。
ARO-DUX4，是Arrowhead首个肌肉靶向RNAi研究候选药物，利用其专有的TRiM™平台研发。ARO-DUX4可以靶向编码人类双同源框4（DUX4）蛋白基因，作为FSHD患者的潜在治疗药物。
临床前数据表明，Arrowhead的靶向RNAi分子（TRiM™）肌肉递送平台可以实现对各种类型骨骼肌的功能性递送。使用RNAscope检测RNAi，在小鼠单次3 mg/kg静脉注射（IV）剂量后，腓肠肌中76-99%的肌纤维含有TRiM™RNAi。此外，接受三剂10mg/kg（第1、7和28天）的TRiM™RNAi靶向肌生长抑制素的非人类灵长类动物实现了79%的血清肌生长抑制素抑制，并且在第70周时仍观察到了超过12%的降低。ARO-DUX4实现了DUX4的剂量依赖性敲低和分化的FSHD患者源性肌管中DUX4靶基因表达的深度降低。
当前，全球还没有专门针对FSHD的有效治疗方法。
目前，Arrowhead负责正在进行的ARO-DUX4与ARO-DM1的试验，随后这些项目将由Sarepta继续推动。在Arrowhead完成IND持活动后，Sarepta还将负责另外3项临床前资产。这些项目使用Arrowhead的专有平台进行CNS递送，针对1型脊髓小脑性共济失调、3型脊髓小脑性共济失调和亨廷顿病。
Sarepta将通过这次交易增强自身的中早期产品管线，并补充DMD、基因治疗等方面的现有产品布局，同时将业务拓展至新的适应症。
*封面来源：123rf
专题推荐
声明：动脉新医药所刊载内容之知识产权为动脉新医药及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用