编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀张翼鷟教授接受专访，就“安奈克替尼治疗复发难治儿童间变大细胞淋巴瘤安全性、疗效和基因组分析的I期临床研究”展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
张翼鷟
中山大学肿瘤防治中心
主任医师，博士生导师，博士后合作导师，儿童肿瘤科主任
华南肿瘤学国家重点实验室 PI
国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会 副主任委员
国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会 实体肿瘤内科专委会 主任委员
中国抗癌协会血液病转化研究专业委员会 候任主委
中国研究型医院协会儿童肿瘤专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会儿童肿瘤专委会 常委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 常委（第三、第四届）
中国临床肿瘤学会中国抗淋巴瘤联盟 常委
中国临床肿瘤学会中国抗淋巴瘤联盟儿童及青少年学组 常务副组长
广东省抗癌协会小儿肿瘤专委会 候任主委
广东省精准医学应用学会 主任委员
《肿瘤医学论坛》：请问ALK阳性儿童间变大细胞淋巴瘤治疗的现状是怎样？
张翼鷟教授：
间变大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种独特的非霍奇金淋巴瘤，约占儿童淋巴瘤的10%~15%，其主要特征为多形性肿瘤细胞和CD30高表达[1-2]，属于成熟T细胞淋巴瘤。在儿童患者中，ALCL常表现为晚期疾病，并且结外受累较普遍，超过95%的儿童病例为间变性大细胞淋巴瘤激酶（ALK）阳性。ALK+ ALCL患者总体预后好，但是约30%患者在经过常规治疗后仍会复发，且预后差[2,3]。因此亟需开发更多的新药以优化治疗方案，改善复发/难治患者的预后。
有研究表明，CD30单抗维布妥昔单抗单药在复发/难治ALCL儿童（>12岁）患者中显示出良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达53%~86%[4]。一代ALK抑制剂克唑替尼治疗包括儿童在内的复发/难治ALK+ ALCL 患者，接近90%的患者出现缓解，且几乎没有患者在治疗期间出现进展[5]。二代的ALK抑制剂塞瑞替尼、阿来替尼治疗复发难治ALK+ ALCL（均包含儿童患者）的有效率约75~80%[6-7]。既往研究结果提示CD30单抗及ALK抑制剂治疗ALK+ ALCL的有效性。
安奈克替尼是一种中国原研、新型的针对ALK/ROS1/c-MET的多靶点小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，于2024年4月30日在中国上市，获批的适应症为“用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者”。现有研究表明，其对于ROS1阳性NSCLC具有良好疗效和可控的安全性，且在短期疗效和长期疗效中均表现优秀。然而安奈克替尼在ALK+ ALCL儿童患者数据欠缺，因此我们开展I期研究旨在评估安奈克替尼治疗ALK+ ALCL初步安全性和疗效。
《肿瘤医学论坛》：能否详细介绍一下这项I期研究的主要结果？这些结果对于临床实践有何指导意义？
张翼鷟教授：
本研究主要入组10-18岁复发/难治ALK+ ALCL（R/R ALK+ ALCL）患者，设定200mg，250mg和300mg BID的剂量，采用3+3研究设计进行剂量爬坡，主要研究终点包括安全性、药代动力学参数、二期推荐剂量（RP2D）的确定。
截止2021年12月30日，一共入组了9例可评估的患者，以上三个剂量组均分布有3例患者。整体中位年龄为12岁（范围，10-16岁）。研究结果显示：安全性方面，最常见的治疗相关的不良反应事件（TRAEs）包括中性粒细胞减少（8[88.9%]）、白细胞减少（7[77.8%]）、呕吐（7[78.8%]）和恶心（7[77.9%]）（主要为1级或2级），未观察到剂量限制性毒性（DLT）≥4级的不良反应、与治疗相关的死亡；RP2D方面，确定为300mg BID；疗效方面，中位客观缓解时间为1.9 (1.8–2.0)个月。2个疗程后ORR 100% (4 CR, 5 PR) ；最佳ORR 100% (6 CR, 3 PR)；截止末次随访日期2024年5月31日，仍有4例在组，中位用药时间为46 (29.4–52.2)个月；中位PFS为33.1 (3.1–54.4)个月，中位OS未达到。
研究结果显示其方案治疗R/R ALK+ ALCL儿童患者耐受性良好，尤其未观察到与克唑替尼治疗相关的肺栓塞和眼毒性的不良反应发生事件；100%患者都达到缓解的状态，疗效较优，且起效快、疗效持久，意味着患者在短期内病情得以控制以外，有望获得长期生存，但仍需要进一步扩大样本量证实其在该患者群体中的疗效。
《肿瘤医学论坛》：您如何看待ALK阳性儿童间变大细胞淋巴瘤未来的治疗格局？
张翼鷟教授：
复发/难治ALK+ ALCL会对传统化疗方案耐药，目前复发/难治ALK+ ALCL的标准治疗尚未确立。近年来，ALK抑制剂和维布妥昔单抗等靶向治疗陆续被开发出来，并在化疗耐药的ALK+ ALCL中显示出显著的疗效。安奈克替尼作为一款新型多靶点抑制剂于今年上市，既往数据多为肺癌领域的数据，ALK+ ALCL儿童患者数据欠缺，因此我们开展了这项临床探究。初步的数据显示出了安奈克替尼治疗ALK+ ALCL儿童患者鼓舞人心的安全性和疗效。在本研究中，进行NGS检测的患者，均监测到ALK融合基因，包括罕见的EEF1G-ALK融合以及新发现的IGR-ALK融合。我们推测ALK+ ALCL部分患者不良预后可能与伴随的致癌基因激活或抑癌基因失活有关，如MYC扩增、TP53突变、MCL 1扩增等，后续会继续扩大样本量开展II期/III期临床研究进一步证实和验证，结果可期。
参考文献：
[1]Stein, H.; Foss, H.-D. CD30+ Anaplastic Large Cell Lymphoma: A Review of Its Histopathologic, Genetic, and Clinical Features.Blood 2000, 96, 3681–3695
[2]Perkins, S.L.; Pickering, D.; Lowe, E.J.; Zwick, D.; Abromowitch, M.; Davenport, G.; Cairo, M.S.; Sanger, W.G. ChildhoodAnaplastic Large Cell Lymphoma Has a High Incidence of ALK Gene Rearrangement as Determined by Immunohistochemical Staining and Fluorescent in Situ Hybridisation: A Genetic and Pathological Correlation. Br. J. Haematol.
[3]Falini, B.; Pileri, S.; Zinzani, P.L.; Carbone, A.; Zagonel, V.; Wolf-Peeters, C.; Verhoef, G.; Menestrina, F.; Todeschini, G.; Paulli, M.;et al. ALK+ Lymphoma: Clinico-Pathological Findings and Outcome. Blood 1999, 93, 2697–2706. [PubMed]
[4]Pro B, Advani R, Brice P, et al. Five-year results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2017, 130(25): 2709-2717.
[5]Rigaud C, Knörr F, Brugières L, et al. Diagnosis and management of ALK-positive anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents[J]. Best Practice & Research Clinical Haematology, 2023, 36(1): 101444.
[6]Fukano R, Mori T, Sekimizu M, Choi I, Kada A, Saito AM, et al. Alectinib for relapsed or refractory anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma: an open-label phase II trial. Cancer Sci 2020;111:4540–7.
[7]Fischer M, Moreno L, Ziegler DS, Marshall LV, Zwaan CM, Irwin MS, et al. Ceritinib in paediatric patients with anaplastic lymphoma kinase-positive malignancies: an open-label, multicentre, phase 1, dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Oncol 2021;22:1764–76.
指导专家：张翼鷟教授 编辑：momo
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